Implication d'autoanticorps dirigés contre les neuropeptides dans le comportement alimentaire normal et pathologique
par Quentin Coquerel
Thèse de doctorat en Biologie cellulaire. Physiopathologie moléculaire et cellulaire
Sous la direction de Sergueï Fetissov.
Soutenue en 2011
à Rouen .
Le jury était composé de Jan Pieter Konsman, Pierre Déchelotte.
Les rapporteurs étaient Jacques Epelbaum, Odile Viltart.
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Résumé
Les troubles du comportement alimentaire (TCA) sont caractérisés par une altération de l'appétit et des émotions. Es sont représentés par deux formes principales : l'anorexie (AN) et la boulimie nerveuse (BN). Ces troubles peuvent aussi être classés en sous-types, comme l'hyperphagie compulsive ou d'autres formes, appelées troubles du comportement alimentaire non spécifiques (eating disorder not otherwise specified, EDNOS). La perte d'appétit peut également être observée en dehors des contextes de TCA. Elle est souvent référencée comme une anorexie induite par une pathologie ou son traitement (Le. Chimiothérapie). Une altération chronique de l'appétit entraîne des anomalies métaboliques et pondérales. A terme, elle peut dériver en une malnutrition et une cachexie ou en obésité. Les TCA sont associés à une augmentation de la mortalité et des risques de co-morbidité : dépression, troubles du sommeil, désordres intestinaux. L'étiologie des TCA et les anorexies associées à la chimiothérapie sont encore méconnues. L'a-melanocyte-stimulating hormone (a-MSH) est un peptide jouant un rôle clé dans la signalisation de la satiété. Nous avons récemment identifié des autoanticorps (autoAc) dirigés contre des neuropeptides impliqués dans la prise alimentaire, en particulier contre l'a-MSH chez l'Homme. L'état psychiatrique de patients souffrants de TCA est corrélé avec le taux plasmatique d'autoAc anti-a-MSH. L'ensemble de ces données suggère l'implication des autoAc anti-a-MSH dans les mécanismes neurobiologiques des TCA. Le but de cette thèse est donc d'analyser : - les mécanismes biologiques déclenchant l'anorexie associée à la chimiothérapie La corrélation de la modulation de la production et/ou de l'affmité des autoAc anti-a-MSH avec la prise alimentaire et la masse corporelle dans l'anorexie induite par la chimiothérapie - L'impact d'autoAc dirigés contre d'autres neuropeptides impliqués dans la balance homéostatique et leur association avec la prise alimentaire ou la masse corporelle Nos résultats ont donné lieu à la publication de 5 articles et deux autres soumis. Nous avons déterminé que l'anorexie induite par le traitement au methotrexate (MTX) était due à un signal de déshydratation perçu par le cerveau à la suite de l'inflammation intestinale et de la diarrhée induite. Nous avons également constaté une activation des neurones magnocellulaires vasopressinergiques et parvocellulaires ocytocinergiques dans l'hypothalamus. Ces résultats ne démontrent pas de l'implication directe du taux ou de l'affinité des autoAc anti-a-MSH dans l'anorexie induite par le MTX. Cependant l'inflammation intestinale est suivie d'une augmentation significative du taux d'autoAc anti-a-MSH. Ceci corrèle de manière négative avec le ratio prise alimentaire/prise hydrique, suggérant un retard de la prise de poids post-inflammatoire. L'effet anorexigène des autoAc anti-a-MSH dans le modèle MTX a néanmoins été montré par la corrélation positive entre le taux d'a-MSH et le retard dans la prise alimentaire et de la prise de poids après l'injection des IgG anti-a-MSH en périphérie (IP). Chez les patients souffrants de TCA, les IgG dirigés contre l'a-MSH montraient une correlation entre leurs affinités et le « Eating Disorder Inventory ». En étudiant des autoAc dirigés contre d'autres peptides impliqués dans la prise alimentaire, dans une cohorte de patient, nous avons identifié des relations entre l'indice de masse corporelle (IMC) et le taux ou l'affmité des autoAc plasmatiques dirigés contre l'orexine A, la vasopressine, l'ocytocine, la ghréline et le neuropeptide Y. L'ensemble des résultats obtenus lors de cette thèse ont contribué à une meilleure compréhension des mécanismes neurobiologiques des TCA et de l'anorexie induite par le MTX. Ces études apportent également de nouvelles informations concernant l'implication des autoAc réactifs contre des neuropeptides et des hormones dans les contextes physiopathologiques de la régulation de l'appétit et du poids.
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Résumé
Eating disorders (ED) are characterized by altered appetite and emotion and are represented by two main forms: anorexia nervosa (AN) and bulimia nervosa (BN) as well as by binge-eating disorder (BED) and subsyndromic forms Named ED not otherwise specified (EDNOS). Loss of appetite can also be observed outside of the classical ED frame and it is usually referred as anorexia of disease, e. G. Anorexia induced by cancer chemotherapy (AnaChem). Chronic alterations of appetite lead to metabolic and body weight abnormalities resulting in malnutrition and cachexia at one side and obesity at the other one. Both conditions are characterized by increased mortality and comorbidities such as depression, sleep disturbances, gastrointestinal dysfunctions and low quality of life. The origins of ED and AnaChem are still unknown justifying new research efforts to study their mechanisms. A new hypothesis of ED implicating autoantibodies (autoAbs) against α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) has recently been proposed based on the key role of α-MSH in signaling satiety and on identification of α-MSH reactive autoAbs in human plasma and their significant correlations with psychopathological traits in patients with ED. The present Thesis aimed to further validate this hypothesis. In particular, using experimental animal models and clinical materials, we addressed the following questions: 1. What are the neurobiological mechanisms underlying AnaChem ? 2. Are theproduction and affinities of α-MSH autoAbs affected by intestinal inflammation and relevant to food intake and body weight in AnaChem ? 3. Are autoAbs directed against other than α-MSH neuropeptides associated with food intake and /or body mass index (BMI) ? Our results which are presented as part of five published articles, two submitted manuscripts and outgoing study/perspectives helped to significantly address these questions. As such, we determined that methotrexate-induced AnaChem is most likely due to the brain perception of dehydration secondary to intestinal inflammation and diarrhea accompanied by activation of hypothalamic magnocellular vasopressin and parvocellular oxytocin expressing neurons. Although no evidence implicating α-MSH autoAbs and their affinities in AnaChem was found, intestinal inflammation was followed by increased levels of α-MSH IgG which correlated negatively with food to water intake ratios and may thus participate in delayed postinflammatory body weight recovery. Putative anorexigenic role of α-MSH autoAbs was further supported by their positive correlations with α-MSH peptide and an attenuation of food intake and body weight recovery after peripheral administration of anti-α-MSH IgG. In patients with D, affinity of α- MSH IgG correlated with the Eating Disorder Inventory score. With regard to other neuropeptide autoAbs, significant correlations between BMI and plasma levels or affinities of autoAbs reactive with orexin A, vasopressin, oxytocin, ghrelin and neuropeptide Y were noticed in studies involving patients. In conclusion, these results contributed to a better understanding of the neurobiological mechanisms of eating disorders and of anorexia of chemotherapy. These studies also provided support implicating autoAbs reactive with neuropeptides and peptide hormones in normal and pathological regulation of appetite and body weight.
