Thèse soutenue

Etude des mécanismes de régulation de la kinase neuronale PAK3
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Gaëlle Combeau
Direction : Jean-Vianney Barnier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Signalisation et Neurosciences
Date : Soutenance le 19/12/2011
Etablissement(s) : Paris 11
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Neurosciences Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2010-2014) - Laboratoire de neurobiologie cellulaire et moléculaire (Gif-sur-Yvette, Essonne) - Centre de Neurosciences Paris-Sud - Laboratoire de neurobiologie cellulaire et moléculaire
Jury : Président / Présidente : Hervé Daniel
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Vianney Barnier, Hervé Daniel, Hélène Bénédetti, Pierre Vincent, Nathalie Sans, Christine Métin, Emmanuel Brouillet
Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Bénédetti, Pierre Vincent

Mots clés

FR  |  
EN

Résumé

FR  |  
EN

5 mutations responsables de retard mental ont été identifiées dans le gène p21-activated kinase 3 (pak3). Nous avons récemment identifiés dans pak3 deux exons alternatifs très conservés appelés b et c. Ainsi, en plus du variants PAK3a (dépourvu des inserts b ou c), le gène pak3 code pour 3 nouveaux variants d’épissage PAK3b, PAK3c et PAK3cb qui sont constitutivement actifs et insensibles aux GTPases. De plus, contrairement à PAK1 et PAK3a, leur domaine d’auto-inhibition est incapable d’inhiber un domaine kinase. Ainsi, le but de ce projet était de comprendre le mécanisme de régulation de la kinase PAK3. Un modèle de régulation a récemment été proposé dans lequel PAK1 forme des homodimères pouvant être dissociés par les GTPases, permettant ainsi l’activation de la kinase. En se basant sur ces observations j’ai cherché à identifier les dimères PAK3 et j’ai montré que les kinases PAK3a, b, c et cb forment préférentiellement des hétérodimères avec PAK1. J’ai démontré l’existence de ces dimères dans le cerveau et j’ai mis en évidence que ces hétérodimères permettent à chaque monomère de réguler l’activité kinase de son partenaire in vitro. Ce travail permet de proposer un modèle de régulation symétrique pour PAK3a qui forme des hétérodimères avec PAK1 et un nouveau modèle de régulation asymétrique pour les variants d’épissage, également basé sur leur hétérodimérisation avec PAK1. Mes résultats montrant une corégulation des kinases PAK neuronales suggèrent d'une part que leur activation puisse être synchronisée et d'autre part que dans certaines situations physiopathologiques (Cancer et maladies neurologiques) leur dérèglement puissent interférer.