Mécanismes de régulation de la NADPH Oxydase NOX1 : rôle de la phosphorylation de NOXA1 ( NOX Activator 1 ) et de NOXO1 ( NOX Organizer 1)

Regulation of the NADPH oxidase NOX1 : a crucial role of NOXA1 (NOX Activator 1) and NOXO1 (NOX Organizer 1) phosphorylation

• Auteur / Autrice : Maya Debbabi
• Direction : Pham My-Chan Dang, Marie-Anne Gougerot-Pocidalo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie, Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 16/12/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon - Centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon
• Jury : Président / Présidente : Oliver Nüsse
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pham My-Chan Dang, Marie-Anne Gougerot-Pocidalo, Oliver Nüsse, Françoise Morel, Xavier De Deken, Hervé Kovacic
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Françoise Morel, Xavier De Deken

Mots clés

Mots clés contrôlés

Espèces réactives de l'oxygène

NADPH oxidase

Phosphorylation

Mots clés libres

NOX1

FRO

Inflammation

Phosphorylation

NOXA1

NOXO1

Régulation

NOX1

Inflammation

Phosphorylation

NOXA1

NOXO1

Regulation mechanism

Reactive oxygen species

Résumé

Les NADPH oxydases constituent une famille d’enzymes dont la fonction est dédiée à la production de formes réactives de l’oxygène. NOX1, un des membres de cette famille, est abondamment exprimée dans le colon et sa dérégulation pourrait être associée aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Les mécanismes qui modulent l’activation de NOX1 demeurent mal connus. Au cours de ma thèse je me suis donc intéressée à l’étude de la phosphorylation de NOXA1 et NOXO1, deux sous-unités régulatrices du complexe NOX1 et ai démontré 1) que la phosphorylation de NOXA1 constitue un mécanisme de régulation négative de l’activité de NOX1 en vue de maintenir l’activité constitutive du complexe à un niveau adéquat et non excessif. 2) pour la première fois, que NOXO1β est phosphorylée et que cette phosphorylation entraîne une hyperactivation de NOX1. L’ensemble de ces données montre que NOX1 est finement régulée. Par ce biais, NOX1 pourrait être impliquée dans la défense anti-infectieuse de l’intestin.

The NOX family of NADPH oxidases are enzymes which function is dedicated to the production of reactive oxygen species. NOX1, a member of this family is expressed abundantly in the intestine and its disregulation could be linked to inflammatory diseases such as inflammatory bowel diseases. However, the molecular basis of NOX1 regulation remains unclear. During my thesis, I demonstrated that 1) NOXA1, the activator cytosolic subunit of the NOX1 complex, is phosphorylated and its phosphorylation prevents hyperactivation of NOX1 in order to maintain a constitutive activity which would not be too excessive. 2) phosphorylation of human NOXO1, the organizer subunit of the complex is a prerequisite of full activation of NOX1. Taken together, these results demonstrate that NOX1 is tightly regulated by phosphorylation events. By this mean, NOX1 could be involved in host immune defense of the intestine.