Etablissement d'un nouveau modèle pérclinique de cancer de la prostate et identification de biomarqueurs de résistance au docetaxel

Establishment of a new preclinical human prostate cancer model and identification of docetaxel-resistance biomarker

• Auteur / Autrice : Nader Al Nakouzi
• Direction : Anne Chauchereau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie - Biochimie, Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 12/10/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) - INSERM U981 Biomarqueurs prédicteurs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse.
• Jury : Président / Présidente : Karim Fizazi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Culine, Patricia Vrignaud, Philippe Clézardin, Charbel Massaad
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Culine, Patricia Vrignaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux substances

Cellules L (lignée cellulaire)

Tumeurs de la prostate

Mots clés libres

Cancer de la prostate

Docetaxel

Résistances aux taxanes

IGR-CaP1

LZTS1

Prostate cancer

Docetaxel

Taxane resistance

IGR-CaP1

LZTS1

Résumé

La mise au point de modèles de laboratoire est d’une importance cruciale pour comprendre la biologie du cancer de la prostate, ainsi que pour évaluer les nouveaux traitements. Le développement de tels modèles est particulièrement difficile et reste à ce jour insuffisant car la majorité de ces modèles est d’origine métastatique ou obtenu in vitro d’une façon artificielle. C’est pourquoi, nous avons entrepris au laboratoire, l’établissement de nouveaux modèles à partir d’un cancer primaire de prostate tumorale et obtenu la lignée IGR-CaP1. La lignée IGR-CaP1 constitue un modèle adapté pour étudier les étapes précoces de la cancérogenèse prostatique. De plus, sa tumoroginicité et sa capacité à induire des métastases osseuses de nature mixtes ostéoblastiques et ostéolytiques font de ce modèles un outil potentiellement intéressant pour étudier les mécanismes métastatiques et rechercher de nouvelles cibles thérapeutiques. Depuis 2004, le traitement de référence des cancers de la prostate métastatiques hormono-résistants est une chimiothérapie par le Docetaxel. Cependant, malgré le bénéfice de survie obtenu, presque la moitié des patients traités par le Docetaxel développent une résistance à la chimiothérapie. Il est donc urgent d’identifier un biomarqueur prédictif pour sélectionner les patients qui vont bénéficier de cette chimiothérapie afin de contourner cette résistance. Dans le but d’étudier les mécanismes de résistance au Docetaxel dans le cancer de la prostate, nous avons établi plusieurs clones résistants au Docetaxel à partir de la lignée IGR-CaP1. Ces clones résistants nous ont permis de réaliser une analyse génomique à haut-débit par microarray comparant l’expression génique entre la lignée sensible et les clones résistants et d’identifier une signature de gènes potentiellement impliqués dans la résistance au Docetaxel. Parmi les gènes identifiés, nous nous sommes focalisés sur le gène LZTS1 sous-exprimé dans tous les clones résistants. LZTS1 est un suppresseur de tumeur qui contrôle le cycle cellulaire en interagissant avec la cycline Cdc25C. Nos résultats suggèrent que la déplétion de LZTS1 est potentiellement impliquée dans le mécanisme de résistance au Docetaxel. La finalité de notre projet est de valider nos résultats par immunohistochimie à partir des prélèvements tumoraux obtenus dans l’essai de phase III GETUG12. Nous espérons que notre étude permettra aux cliniciens de sélectionner les sous-groupes de patients susceptibles de profiter d’un traitement par Docetaxel.

One of the major hindrances in the study of the biology of prostate cancer is the limited number of laboratory models. Most of these models have been obtained from prostate tumor metastases or have been artificially established in vitro.We recently developed one new cell line (IGR-CaP1) derived from patients with clinically localized prostate cancer. In contrast to previously established models from metastases tissues, IGR-CaP1 may be a suitable model to study molecular pathways implicated in the early steps of the oncogenic development of prostate cancer. Furthermore, its high tumorigenic properties and its ability to induce mixed bone lesions, make it as a potential model for both tumor progression and drug assessment in animals.Docetaxel is the standard treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) since 2004. In spite of a benefit in survival, drug resistance is often observed. Therefore, it is crucial to identify predictive markers to select patients who will respond to docetaxel. In order to investigate mechanisms of docetaxel resistance, we derived docetaxel-resistant variants from the IGR-CaP1 human prostate cancer cell line. A microarray genomic analysis comparing chemo-resistant versus sensitive prostate cell lines was used to identify a signature of genes potentially implicated in docetaxel resistance. Among these genes, we focused on LZTS1 wich is underexpressed in IGR-CaP1 resistant variants. LZTS1 is a tumor suppressor that controls the cell cycle by interacting with Cdc25C. Our data suggest that depletion of LZTS1 is potentially involved in the mecanism of docetaxel resistance. Finally, an immunohistochemical analysis will be done on human biopsies from the phase III GETUG12 trial patients. Ultimately, our study could help to improve selection of patients that could benefit from docetaxel chemotherapy.