Variabilité pharmacocinétique de la névirapine et de l’éfavirenz et rôle du polymorphisme des enzymes et transporteurs dans une population de patients cambodgiens infectés par le VIH et traités par une association d’antirétroviraux comprenant névirapine ou éfavirenz

Pharmacokinetics and pharmacogenetics of nevirapine and efavirenz in HIV-infected Cambodian patients

• Auteur / Autrice : Monidarin Chou
• Direction : Anne-Marie Taburet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie expérimentale et clinique
• Date : Soutenance le 20/12/2011
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Assistance publique-Hôpitaux de Paris. Groupe hospitalier Hôpitaux Universitaires Paris-Sud. Service de pharmacie clinique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : France Mentré, Jean-François Delfraissy, Jean-Michel Molina, Eric Singlas, Céline Verstuyft
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Chantal Barin-Le Guellec, Hot Bun

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacogénétique

Pharmacocinétique

Cytochrome P450

Mots clés libres

Névirapine

Éfavirenz

Médicaments antirétroviraux

CYP2B6 G516T

Antiretroviral

CYP450

Pharmacokinetic

Pharmacogenetic

Cambodian

HIV

Résumé

La variabilité de la pharmacocinétique de la névirapine et de l’éfavirenz, deux médicamentsantirétroviraux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH, a été étudiéechez des patients cambodgiens infectés par le VIH par une méthode de pharmacocinétique depopulation. Cent soixante dix patients traités par névirapine faisaient partie de la cohorteESTHER de l’hôpital Calmette de Phnom-Penh et 312 patients co-infectés par le VIH et latuberculose et traités par éfavirenz étaient inclus dans l’essai clinique CAMELIA (ANRS1295–CIPRA KH001) conduit au Cambodge. Les dosages plasmatiques de névirapine et d’éfavirenz ontété réalisés par des méthodes CLHP avec détection UV. Après 18 et 36 mois de traitement, lesconcentrations plasmatiques médianes de la névirapine sont de 5,7 μg/mL. Après 22 et 50semaines de traitement, les concentrations médianes d’éfavirenz sont de 2,7 μg/mL, quel’éfavirenz soit associé (22 semaines) ou non (50 semaines) à la rifampicine. Les clairancesapparentes estimées de la névirapine et de l’éfavirenz sont respectivement de 2,6 L/h et de 7,7L/h. Les variabilités intra et inter individuelles des clairances apparentes sont respectivement de17% et 28% pour la névirapine et 15% et 37% pour l’éfavirenz. Parmi les covariablesdémographiques, biologiques ou génétiques étudiées, seul le polymorphisme génétique duCYP2B6 G516T est significativement associé à la clairance apparente de ces deux médicaments.Ainsi la clairance apparente estimée de la névirapine est de 2,95 L/h, 2,62 L/h et 1,86 L/hrespectivement pour les génotypes CYP2B6 516GG, 516GT, et 516TT. La fréquence de l’allèlemutée T qui code pour une enzyme non fonctionnelle est de 34% dans cette population de 442patients d’Asie du Sud-Est.

HIV-infected patients by population method. 170 patients on nevirapine-based antiretroviraltherapy were from the ESTHER cohort of the Calmette hospital in Phnom-Penh. 312 patients onefavirenz-based therapy were included in the CAMELIA (ANRS1295–CIPRAKH001) clinical trialconducted in Cambodia. Plasma concentrations of nevirapine and efavirenz were measured byHPLC and UV detection. Median plasma concentrations of nevirapine and efavirenz were 5.7μg/mL and 2.7 μg/mL respectively. Apparent plasma clearances of nevirapine and efavirenz were2.6 L/h and 7.7 L/h respectively. Among demographic, clinical, biological or genetic covariates,genetic polymorphism of CYP2B6 G516T was the only one which was shown to affect theclearance of the 2 drugs. Frequency of the T allele was 34% in this population of South-East Asia.