Thèse soutenue

Étude de la synthèse totale de tétrahydroisoquinoléines naturelles : quinocarcine, Tétrazomine et Lémonomycine. : rapide accés aux α-amidosulfures et leur utilisation en tant que précurseurs de N-acylimines dans la réaction de Friedel-Crafts
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Auteur / Autrice : Nicolas George
Direction : Géraldine MassonJieping Zhu
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance le 24/11/2011
Etablissement(s) : Paris 11
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2006-2015)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....) - Institut de Chimie des Substances Naturelles
Jury : Président / Présidente : Jean-Marie Beau
Examinateurs / Examinatrices : Géraldine Masson, Jieping Zhu, Jean-Marie Beau, François Couty, Jean-François Poisson, Yannick Evanno
Rapporteurs / Rapporteuses : François Couty, Jean-François Poisson

Résumé

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La quinocarcine, la tétrazomine et la lémonomycine constituent une sous-famille appartenant à la famille des tétrahydroisquinoléines trisubstituées naturelles. Ce sont des puissants agents cytotoxiques et possèdent de nombreuses activités biologiques telles qu’antitumorales et antibiotiques. Leur complexité structurale, leurs intérêts biologiques ainsi que leur faible rendement d’extraction du milieu naturel font de ces molécules des cibles attrayantes pour les chimistes de synthèse.Ces trois molécules sont constituées d’une tétrahydroisoquinoléine différemment substitué fusionnée avec un diazabicycle[3.2.1]octane commun. Le but de ce projet était de mettre au point une stratégie commune à cette sous-famille et divergente grâce à la synthèse du diazabicyclooctane en premier. Une première stratégie faisant intervenir une aziridine n’a pas permis de construire le bicycle. Cet objectif a été réalisé grâce à une seconde stratégie. Elle repose sur une première cyclisation d’un hémiaminal puis d’une cyclisation par addition nucléophile d’un éther d’énol silylé sur un N-acylimmonium formé in situ au départ d’un N,S-acétal.Parallèlement à cette étude synthétique, nous avons mis au point une réaction multicomposant séquentielle qui permet l’accès rapide et général aux a-amidosulfures, comblant un manque dans la littérature. Ensuite nous avons étudié la réactivité de ces composés en tant que précurseurs simples de N-acylimines en conditions acides douces. Trois conditions réactionnelles, nous ont permis d’accéder à cette objectif : l’utilisation stœchiométrique d’acétate d’argent, catalytique d’acide phosphorique ainsi que le NIS en quantité stœchiométrique et catalytique. Cette dernière réaction est très attrayante. En effet, ce réactif doux et neutre permet l’élimination efficace du thiol formant la N-acylimine puis son activation pour se faire piéger in situ par un nucléophile. Les rendements atteints sont très hauts en moins de 5 minutes.