Tests de bioéquivalence basés sur les modèles non linéaires à effets mixtes : application à la pharmacocinétique des médicaments biologiques

par Anne Dubois

Thèse de doctorat en Santé publique. Épidémiologie et sciences de l'information biomédicale

Sous la direction de France Mentré.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .

mots clés

• Modèles statistiques
• Dynamique non linéaire
• Études croisées
• Essais cliniques comme sujet
• Hormone de croissance humaine
• Équivalence thérapeutique

Résumé

Cette thèse porte sur les tests de bioéquivalence pour l'analyse d'essais en crossover à partir de modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM). Les applications proposées concernent des médicaments biologiques. Nous avons d'abord comparé les tests de bioéquivalence usuels reposant sur l'estimation des paramètres individuels par approche non compartimentale (NCA) ou reposant sur les estimations bayésiennes empiriques (EBE) obtenues par MNLEM. L'utilisation des tests basés sur les EBE est limitée par l'inflation de leur erreur de type I, liée au phénomène de réduction vers la moyenne. Puis, nous avons étudié le test de Wald et le test du rapport de vraisemblance (LRT) basés sur un MNLEM prenant en compte les effets traitement, période et séquence, en plus de la variabilité inter et intra-sujet. Nous avons proposé une méthode pour effectuer le test de Wald sur un paramètre secondaire du modèle structural. Pour les petits effectifs, l'erreur de type I du test de Wald et du LRT est augmentée. Pour le test de Wald, cette inflation peut être corrigée en utilisant l'erreur standard d'estimation empirique ou une approche basée sur la pondération de la variance d'estimation. Ces résultats ont été appliqués à l'analyse de deux études de bioéquivalence comparant plusieurs formulations de somatropine ou d'érythropoïétine. Enfin, nous avons montré que l'utilisation de la matrice d'information de Fisher permet l'évaluation et l'optimisation de protocoles d'essais de bioéquivalence en crossover qui seront analysés par MNLEM. En conclusion, ce travail met en évidence l'intérêt de l'analyse de bioéquivalence basée sur les MNLEM et appliquée aux essais portant sur des médicaments biologiques.

Titre traduit

Bioequivalence tests using nonlinear mixed effects models : application to the pharmacokinetics of biologic drugs

Résumé

This thesis considers bioequivalence tests to analyse crossover trials using nonlinear mixed effects modelling (NLMEM). AH proposed applications concern biologic drugs. We first compared the usual bioequivalence tests based on the individual parameters estimated by non compartmental analysis (NCA) to those based on the empirical Bayes estimates (EBE) obtained from NLMEM. We observed an inflation of the type I error of the EBE-based tests which is linked to the shrinkage and thus limits the use of such tests. Then, we studied the Wald test and the likelihood ratio test (LRT) based on a NLMEM including the treatment, period, and sequence effects, in top of the between and within-subject variability. We proposed a method to perform the Wald test on a secondary parameter of the structural model. For the small sample size designs, the type I error of the Wald test and LRT is inflated. For the Wald test, this inflation can be corrected using the empirical estimation standard error or an approach based on the weighting of the estimation variance. These results were applied to the analysis of two bioequivalence trials comparing different formulations of somatropin or erythropoietin. Finally, we demonstrated that the use of the Fisher information matrix allows the evaluation and the optimisation of designs of bioequivalence crossover trials which will be analysed by NLMEM. To conclude, this work underlines the interest of the bioequivalence analysis based on NLMEM and applied to clinical trials on biologic drugs.