Magnetic Resonance Molecular Imaging of Vascular Diseases : atherothrombosis and Abdominal Aortic Aneurysm

par Ahmed Klink

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Ziad Mallat.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .

mots clés

• Anévrysme de l'aorte abdominale
• Athérosclérose
• Collagène
• Modèles animaux de maladie humaine
• Imagerie par résonance magnétique -- méthodes

Titre traduit

Imagerie moléculaire par résonance magnétique des maladiess de la paroi artérielle : athérothrombose et anévrysme de l'aorte abdominale

Résumé

Malgré les récents progrès thérapeutiques et les avancées dans la compréhension de la physiopathologie des maladies de la paroi artérielle - et principalement la maladie athéromateuse ainsi que l'anévrisme de l'aorte abdominal - les complications secondaires liées à leur rupture représentent toujours la première cause de mortalité dans les pays développés. L'absence de symptômes majeurs jusqu'à l'apparition d'un épisode cardiovasculaire or cérébro-vasculaire compliqué, combiné à l'absence de méthode d'imagerie précise pour la détection précoce de lésion à haut risque limite la prévention et le traitement de ces deux maladies. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) de haute résolution est devenue ces dernières années une des modalités d'imagerie les plus prometteuses pour l'évaluation non invasive des maladies de la paroi artérielle. Outre son caractère non invasif, elle possède la capacité à détecter et caractériser les différents composants de la plaque d'athérosclérose ou encore identifier les caractéristiques de l'anévrisme de l'aorte abdominal. Particulièrement, l'imagerie moléculaire IRM utilise des agents de contraste ciblant des composants des lésions de la paroi vasculaire, ayant une forte affinité pour une activité biologique caractéristique des lésions à haut-risques. Au cours de notre travail, nous avons conçu deux études afin d'apprécier la faisabilité de l'imagerie moléculaire en IRM appliqué à la caractérisation de la plaque d'athérome vulnérable d'une part et de l'anévrisme de l'aorte abdominal susceptible de rupture d'autre part. Ainsi, nous avons montré dans une première étude que la détection de l'athérothrombose carotidienne dans un modèle animal de souris est facilitée en IRM par l'utilisation d'un agent de contraste ciblant les plaquettes activées (P975). Dans une deuxième partie, nous avons démontré la caractérisation d'un nouveau modèle animal de rupture de l'anévrisme de l'aorte abdominale au travers de l'utilisation de micelles de gadolinium spécifiques du collagène (CNA-35). Nous montrons ainsi le potentiel de ces nanoparticules pour la discrimination d'anévrismes stables et ceux susceptibles de progresser rapidement vers la rupture. L'imagerie moléculaire par IRM, fournit des informations déterminantes sur la présence de molécules clés in vivo, dans les lésions de la paroi vasculaire à haut-risques. Ces nouvelles méthodes d'imagerie devraient, à terme, faciliter l'identification des pathologies susceptibles d'induire des événements cardiovasculaires dramatiques et ainsi entraîner des complications cardiovasculaires.

Résumé

Despite the emergence of cutting edge therapeutic strategies and advances in our understanding of the pathogenesis of vascular diseases - particularly atherosclerosis and abdominal aortic aneurysm (AAA) - they remain the leading cause of morbidity/mortality in Western societies. The major absence of symptoms until the onset of a critical cardio or cerebro-vascular events, associated with the lack of an appropriate imaging modality for early detection of high-risk lesions, limits the prevention and treatment of vascular diseases. Therefore, the identification of high-risk vascular lesions prone to quickly evolve and lead to dramatic episodes may greatly decrease the morbidity and mortality they are associated with. High-resolution magnetic resonance imaging (MRI) has recently emerged as one of the most promising techniques for the non-invasive identification of disease of the vessel wall such as atherosclerosis and abdominal aortic aneurysm. Specifically, MR molecular imaging using contrast agents targeted towards molecules of interest may enable the non-invasive identification of high-risk vascular lesions. In our work, we designed two studies to investigate the feasability of MR molecular imaging applied to the characterization of vulnerable atherosclerotic plaques on one hand, and abdominal aortic aneurysms susceptible to quickly evolve and rupture on the other hand. Thus, we demonstrated in the first part of our research, the ability of an activated platetelet-targeted MR contrast agent (P975) to accurately detect thrombus formation in a mouse model of carotid thrombosis. In a second study, we used a micellar plateform functionalized with a collagen-binding protein (CNA-35) to assess the presence of collagen in an abdominal aortic aneurysm mouse model prone to rupture. We report the potential of CNA-35 micelles to discriminate between stable AAA lesions and aneurysms mat were likely to rapidly progress or rupture. MR molecular imaging, as demonstrated throughout our work offers unique in vivo insights into critical biological process at play in high-risk atherosclerotic lesions and abdominal aortic aneurysms respectively. Ultimately, such techniques may enable treatment of high-risk patients prior to lesion progression and onset of secondary complications