Etude des relations structure-activité de la protéine du prion

Study of the structure-activity relationships of the prion protein

• Auteur / Autrice : Zhou Xu
• Direction : Jean-Philippe Deslys
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie procaryote et eucaryote
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Instabilité du génome

Relation structure-activité

Conformation des protéines

Précurseur de la protéine bêta-amyloïde

Maladies à prions

Résumé

Les maladies à prions sont des maladies infectieuses neurodégénératives fatales liées au mauvais repliement de la protéine endogène PrP. Cette protéine existe au moins sous deux conformations, l'une normale riche en hélices α, la PrPc, et l'autre pathologique de structure amyloïde riche en feuillets p, la PrPSc. L'hypothèse du prion propose que l'agent infectieux de cette maladie soit exclusivement composé de la protéine PrPSc. Elle a été initialement identifiée dans les cerveaux infectés sous forme de dépôts agrégés amyloïdes résistant à la dégradation par la protéinase K. Bien que les connaissances sur les propriétés physico-chimiques de l'agent infectieux, le phénomène de transmission, la progression de la maladie et les mécanismes cellulaires impliqués aient considérablement avancé au cours des dernières décennies, des problématiques importantes demeurent, notamment sur la compréhension des fonctions, physiologiques ou pathologiques, des différentes régions de la protéine. Dans cette thèse, nous avons cherché à apporter un éclairage sur ces fonctions et leurs propriétés : d'une part, nous mettons en évidence un rôle protecteur de la PrPc dans le maintien de la stabilité génomique, médié par sa partie N-terminale non structurée, et d'autre part, nos résultats suggèrent que les deux hélices H2 et H3 composant l'extrémité C-terminale de la protéine sont le domaine lié au changement de conformation et à la réplication du prion. Ces résultats permettent de proposer un modèle fonctionnel des différentes régions de la protéine et incite à une nouvelle interprétation des changements de conformation de la PrP dans le contexte général de l'ensemble des phénomènes de type prion.

Prion diseases are fatal infectious neurodegenerative disorders related to the misfolding of the endogenous protein PrP. At least two conformations are accessible by this protein, an a-helical normal one, PrPc, and a P-sheet enriched amyloid one, PrPSc. Stanley Prusiner's « protein only » hypothesis proposes that the infectious agent of these diseases may be exclusively made of PrPSc protein. The latter has first been identified in infected brains as aggregated amyloid deposits, which were resistant to proteinase K degradation. Although breakthrough knowledge has been gained in the past decades about the physico-chemical properties of the infectious agent, the transmission phenomenon, the pathological spread of the disease in animals and the cellular mecanisms implicated, important issues remain unanswered, such as the understanding of the physiological and pathological functions of different regions of thee protein. In this thesis, we tried to bring forward some insights into these functions and their properties. On the one hand, we identified a protective role of PrPc in the maintenance of genomic stability through its unstructured N-terminus region. On the other hand, our data suggest that the two C-terminal helices H2 and H3 may be the sufficient and necessary domain for prion conformational change and replication. Based on these results, we propose a functional model for the different regions of the protein. In particular, m molecular mecanisms of H2H3 domain conversion stimulate our fundamental understanding of the conformational change of PrP relatively to the concept of prion in general.