Caractérisation phénotypique et moléculaire du syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson

Phenotypic and molecular characterization of the Hoyeraal-Hreidarsson Syndrome

• Auteur / Autrice : Fabien Touzot
• Direction : Patrick Revy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réparation de l'ADN

génétique

Télomère

Altération de l'ADN

Dyskératose congénitale

Résumé

Les télomères sont les extrémités des chromosomes linéaires. Leur longueur, structure et intégrité sont régulés par le complexe de la télomérase, les shelterins, et différents facteurs impliqués dans la réponse aux dommages de l'ADN. Chez l'homme, les défauts de maintenance télomérique sont responsables du phénotype de dyskératose congénitale (DC), une maladie génétique rare caractérisée par une insuffisance médullaire progressive, un vieillissement accéléré, et une prédisposition au cancer. Le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (HH) est une variante sévère de DC avec une insuffisance médullaire précoce responsable d'un déficit immunitaire combiné, une microcéphalie, une hypoplasie du cervelet, et un retard de croissance. Nous avons étudié les fibroblastes de cinq patients atteints de syndrome HH, trois d'entre eux n'ayant pas de diagnostic moléculaire. Si les cellules des patients présentent des stigmates biologiques communs de dysfonction télomérique, nous avons pu noter de fortes différences concernant les aberrations télomériques et la longueur des télomères chez ces patients. Dans les fibroblastes de trois patients, nous avons mis en évidence un phénotype télomérique as sociant des télomères de tailles normales et des aberrations t élomériques évocatrices de télomères fragiles. Collectivement, nos observations montrent que: (i) des dysfonctions télomériques d'étiologies différentes conduisent à des caractéristiques cliniques similaires, (ii) un dysfonctionnement des télomères dans les cellules de DC/HH n'est pas toujours associée à des télomères courts et, (iii) d'autres facteurs, probablement impliqué dans la protection des télomères plutôt que dans la régulation de longueur, sont responsables de ces formes de PC / syndrome HH.

Telomeres represent the tips of linear chromosome. Their length, structure, and integrity are regulated by the telomerase complex, the shelterin telomeric factors, and components of the DNA damage response. In humans, telomere maintenance deficiency leads to dyskeratosis congenita (DC), a rare genetic disorder characterized by a progressive bonemarrow failure, accelerated ageing, and cancer predisposition. Hoyeraal-Hreidarsson syndrome (HH) is a severe variant of DC in which an early onset of BMF leading to combined immunodeficiency is associated with microcephaly, cerebellar hypoplasia, and growth retardation. We analyzed fibroblasts from five patients with HH, three of them with uncharacterized molecular origin. Although patients cells exhibit dysfunctional telomeres, sharp differences in the telomeric aberrations and telomere lengths where noted among these patients. In flbroblasts from three patients, we founc a dysfunctional telomere phenotype that associated normal telomere length with telomeric aberrations akin to fragile telomeres. Collectively, our observations provide the notions that: (i) différent telomere defects lead to similar clinical features, (ii) telomere dysfunction in cells from DC/HH is not always associated with short telomeres and, (iii) additional factors, likely involved in telomere protection rather than in length regulation, are responsible for these forms of DC/HH syndrome.