La kindline-3, proteine homologue de la TIIICBP : étude de son implication dans le processus tumoral

par Ibtissem Djaafri

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Françoise Fauvel-Lafève et de Samia Mourah.

Soutenue en 2011

à Paris 7 .

mots clés

• Matrice extracellulaire
• Adhérence cellulaire
• Collagène de type III
• Régulation positive
• Lignée cellulaire tumorale
• Intégrines

Résumé

La kindiine-3 (K3) est une nouvelle protéine jouant un rôle important dans l'activation des intégrines par interaction directe avec le domaine cytoplasmique de leur sous-unité ß. Notre première étude montre que K3 présente une homologie structurale et fonctionnelle avec la TIlICBP (Type III Collagen Binding Protein) plaquettaire dans l'interaction avec le collagène de type III. Ces résultats confèrent à K3 un nouveau rôle dans l'adhésion à la matrice extracellulaire. J'ai ensuite évalué l'expression et le rôle de la K3 dans les cellules tumorales. La K3 est plus exprimée dans les tissus normaux que dans les tissus de patients cancéreux ce qui suggère qu'elle pourrait jouer le rôle d'un gène suppresseur de tumeur. Son inhibition par siRNA régule positivement la migration cellulaire alors que sa surexpression la régule négativement. D'autre part, EMMPRIN (Extracellular Matrix MetalloPRoteinase INducer) serait un partenaire important de la K3 jouant un rôle régulateur sur son expression et par conséquent sur ses fonctions migratoire et invasive en formant un complexe trimolécuiaire avec β et K3.

Titre traduit

Study of the kindlin-3 (TIIICBP, homolog protein) involvement in the tumour process

Résumé

Kindlin-3 (K3) is a new protein that plays a central role in the activation of integrins by a direct interaction with the cytoplasmic domain of their (3 subunit. Our first studies show that K3 presents high structural and functional similarities with platelet TIIICBP (Type III Collagen Binding Protein), a protein involved platelet interactions with type III collagen. This data gives it a new role to K3 in the adhesion to the extracellular matrix I have then evaluated the expression and role of the K3 in tumour cells. Its expression is higher in normal tissues than in patient tissues with cancer and could act as a tumour suppressor gene. Its inhibition by siRNA upregulates cell migration, whereas its overexpression downregulate it. Moreover, EMMPRIN (Extracellular Matrix MetalloPRoteinase Inducer) would be an important partner of K3,by regulating its expression and therefore its migration and invasive functions. Finally K3 forms a trimolecular complex with ß and EMMPRIN.