Etude du rôle de l'inactivation d'HNF1α dans la tumorigenèse hépatique

Study of the role of HNF1 alpha inactivation in hepatic tumorigenesis

• Auteur / Autrice : Laura Pelletier
• Direction : Jessica Zucman-Rossi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transduction du signal

Lignée cellulaire tumorale

Régulation de l'expression des gènes tumoraux

Facteur nucléaire hépatocytaire HNF-1 alpha

Adénome hépatocellulaire

Résumé

Les adénomes hépatocellulaires (AHC) sont des tumeurs bénignes rares, observés majoritairement chez la femme jeune et fortement associés à la prise de contraceptifs oraux. Environ 35% des AHC présentent une inactivation biallélique du gène HNF1A codant HNFla (Hepatocyte Nuclear Factor la). HNFla est un facteur de transcription à homéodomaine qui contrôle l'expression de nombreux gènes spécifiques du foie. Afin d'identifier les voies de tumorigenèses associées à l'inactivation d'HNFloc dans les hépatocytes, une analyse transcriptomique comparant des AHC mutés HNFla à des foies non tumoraux a été réalisée au laboratoire. L'analyse des gènes dérégulés a permis notamment de mettre en évidence une activation des voies de la glycolyse et de la lipogenèse concordant avec le phenotype stéatosique de ces tumeurs. Nous avons aussi mis en évidence la surexpression de plusieurs facteurs de croissances et d'oncogènes ainsi que l'activation de la voie mTOR dans les adénomes mutés HNFla. La plupart des dérégulations décrites dans les tumeurs mutées HNFla sont reproduites in vitro en transfectant des siRNA ciblant HNFla dans des lignées d'hépatocytes tumoraux (HepG2 et Hep3B), démontrant que ces dérégulations sont bien des conséquences de la perte d'HNFla. Par ailleurs, les lignées cellulaires transfectées avec des siRNA HNFla subissent d'importants changements phénotypiques, qui résultent en une transition épithélio-mésenchymateuse et une augmentation de la mobilité cellulaire. En conclusion, ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes de tumorigenèse liés à F inactivation d'HNFla et révèlent un effet répresseur d'HNFla, qui peut notamment passer par des microARNs.

Hepatocellular adenomas (HCA) are rare benign liver tumors usually developed in young women under oral contraceptives. Among these tumors, biallelic inactivating mutations of HNF1A gene coding HNFla (Hepatocyte Nuclear Factor la) have been identified in about 35% of HCA. HNFla is an atypical homeodomain-containing transcriptional factor that transactivates many liver-specific genes. In order to better understand the tumorigenic mechanisms related to HNFla inactivation in hepatocytes, we performed a transcriptomic analysis comparing HNFla-mutated HCA to non-tumor livers. This analysis identified an aberrant activation of glycolysis and lipogenesis that could explain the steatotic phenotype of these tumors. We also identified an over expression of several growth factors and oncogenes along with an activation of mTOR pathway in HNFla-mutated HCA. Most of the observed deregulations in HNFla-mutated tumors were also found in vitro by inhibiting HNFla expression in human liver cancer cell lines (HepG2 and Hep3B) using siRNA, demonstrating that these deregulations are consequences of HNFla loss. Moreover, the cell lines transfected with HNFla siRNA undergo important phenotypic remodelling, that results in an epithelial-mesenchymal transition and increased cell mobility. In conclusion, these results give new insights into the mechanisms of tumorigenesis related to loss of HNFla function and reveal a repressor function of HNFla, that could go through microRNA.