Influence of dendritic cell and macrophage on cholesterol absorption and excretion : implication in a atherogenesis

par Virginie Deswaerte

Thèse de doctorat en Physiologie et Physiopathologie

Sous la direction de Philippe Lesnik et de Wendy Jessup.

Soutenue en 2011

à Paris 6 en cotutelle avec l'University of New South Wales .

mots clés

• Cellules dendritiques
• Macrophages
• Cholestérol
• Absorption (physiologie)
• Excrétion
• Athérosclérose

Titre traduit

Influence des cellules dendritiques et des macrophages sur l'absorption et l'excrétion du cholestérol : implication dans l'athérogénèse

Résumé

Atherosclerosis represents the chronic pathophysiological process implicated in the majority of cardiovascular (CV). The development of atherosclerotic lesions is characterized by an accumulation of extracellular and intracellular lipids in the arterial wall and a strong local immuno-inflammatory response. We demonstrated that the longevity/ depletion of DCs and macrophages directly impacts atherosclerotic plaque formation and plasma cholesterol levels, which is a major main risk factor for atherosclerosis. To understand the inverse relationship between DC / macrophages numbers and cholesterolemia, we are evaluating the impact of these cells on cholesterol metabolism. In our CD11c-hBcl-2 mouse model, we observed an expanded tissue DC population associated with increased fecal sterol excretion and decreased cholesterol absorption and fecal bile acid excretion. In our Bcl-x mouse model, where macrophages were rendered more susceptible to apoptosis, we observed a reduced number of tissue macrophages. The lesions of these transgenic animals were more complex and unstable than those of controls. We also noted that there were associated increased levels of inflammatory cytokines. Taken together, the present studies reveal that DCs and macrophages are central to the atherosclerotic process, because they are directly implicated in both cholesterol turnover and immune response.

Résumé

L'athérosclérose représente le processus physiopathologique chronique impliqué dans la majorité des maladies cardiovasculaires (CV). Le développement des lésions d'athérosclérose se caractérise par une accumulation de lipides extracellulaires et intracellulaires dans la paroi artérielle et une forte réponse immuno-inflammatoire locale. Nous avons démontré que la longévité et la déplétion des cellules dendritiques (CDs) et les macrophages ont un impact direct sur la formation des plaques d'athérome et le taux de cholestérol plasmatique, qui est un facteur de risque majeur de l'athérosclérose. Pour comprendre la relation inverse qui existe entre le nombre de CDs / macrophages et la cholestérolémie, nous avons évalué l'impact de ces cellules sur le métabolisme du cholestérol. Dans notre modèle de souris CD11c-hBcl-2, nous avons observé une augmentation de la population des cellules dendritiques tissulaire associée à une augmentation de l'excrétion des stérols fécaux et une diminution de l'absorption du cholestérol et de l'excrétion fécale des acides biliaires. Dans notre modèle de souris Bcl-x, où les macrophages ont été rendus plus sensibles à l'apoptose, nous avons observé une diminution du nombre de macrophages tissulaires. Les lésions de ces animaux transgéniques sont plus complexes et instables que celles des contrôles. Nous avons également noté qu'il y avait des niveaux accrus de cytokines inflammatoires. L’ensemble de ces études révèle que les cellules dendritiques et les macrophages sont au centre du processus d'athérosclérose, car ils sont directement impliqués à la fois dans le métabolisme du cholestérol et la réponse immunitaire