Etude de la régulation des facteurs de choc thermique lors de la réponse au stress des cellules et du cortex cérébral en développement-exemple du syndrome d'alcoolisation fœtale

par Ryma Abane

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et cellulaire, développement

Sous la direction de Valérie Mezger-Lallemand.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .

mots clés

• Stress
• Température -- Effets physiologiques
• Acétylation
• Chromatine
• Histone deacetylases

Résumé

Les facteurs de transcription de choc thermique (HSF) sont impliqués dans la réponse au stress protéotoxique et dans le développement embryonnaire du cerveau. Au cours de ma thèse, j’ai tenté de mieux comprendre les mécanismes de régulation des HSF, et comment ces mécanismes étaient altérés lors d’un syndrome de stress prénatal appelé syndrome d’alcoolisation fœtale (SAF). J’ai contribué à montrer que HSF1 possédait une activité anormalement prolongée durant le stress éthanolique et que cette prolongation s’expliquait en partie par des modifications post-traductionnelles spécifiques de l’éthanol (El Fatimy, Abane et al. En revue à Cell), ce qui expliquerait les perturbations de la migration neuronale observées dans le SAF. Le facteur HSF2 est impliqué dans la prolifération des progéniteurs neuraux et la migration des neurones. Il régule positivement ou négativement des pools de gènes différents. J’ai émis l’hypothèse que le facteur HSF2 pouvait agir en recrutant de façon différentielle des modulateurs de la structure de la chromatine. J’ai donc entrepris une identification des partenaires de HSF2. J’ai utilisé des approches de purification en tandem (TAPtag) et d’immunoprécipitation de HSF2 et de spectrométrie de masse. J’ai contribué à montrer que : 1/ HSF2 interagit avec des histones désacétylases HDAC1 et 2 et l’histone acétyltransférase p300. 2/ HSF2 est acétylé de manière dynamique pendant le stress et in vivo dans les cortex embryonnaires. Cette acétylation est modulée par HDAC1 et 2 et p300 HSF2 ; 3/ HDAC1/2 et p300 modulent l’ubiquitination et la dégradation de HSF2 (Abane, Ahlskog, le manuscrit sera soumis vers fin 2011). Enfin, j’ai pu dégager comme partenaires potentiels de HSF2 des éléments des complexes remodeleurs de la chromatine (complexe répresseur NuRD et activateur SWI/SNF). Ces résultats, couplés avec l’identification globale en cours des gènes cibles de HSF2 (ChIP-seq), permettra de mieux comprendre comment HSF2 régule ses gènes cibles durant le stress et le développement cérébral

Titre traduit

Mechanisms regulating heat shock factors during cellular stress response and cortical development-example of fetal alcohol syndrome

Pas de résumé disponible.