Etude du rôle de HNF1B au sein du réseau de régulation impliqué dans la morphogénèse du métanéphros chez la souris

par Claire Heliot

Thèse de doctorat en Biologie du développement

Sous la direction de Silvia Cereghini.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .

mots clés

• Immunoprécipitation de la chromatine
• Rein -- Croissance
• Maladies rénales

Résumé

Chez l’Homme, les mutations hétérozygotes du gène codant le facteur de transcription HNF1B/vHNF1 entraînent, un syndrome nommé RCAD (Renal Cysts And Diabetes) associant un diabète précoce à des kystes rénaux. La présence d’anomalies rénal chez des foetus porteurs de mutation de HNF1B suggère un rôle de celui-ci durant le développement du rein. Nous avons montré que les embryons de souris déficients pour Hnf1b, présentent une dégénérescence précoce du canal néphrique, ainsi qu’un défaut d’arborisation du bourgeon urétéral et de néphrogenèse (Lokmane L, Heliot C, Garcia-Villalba P, Fabre M, Cereghini S. Development. 2010 Jan;137(2):347-57). Au cours de cette étude, j’ai mis au point la technique d’immuno-précipitation de chromatine in vivo à partir de reins embryonnaires (Heliot C. And Cereghini S. (sous presse)). En utilisant une stratégie d’invalidation conditionnelle, nous avons ensuite mis en évidence un rôle crucial de HNF1B pour la spécification des tubules du néphron. Il apparaît que l’action de HNF1B soit en partie médié par la dérégulation de Dll1, un ligand de la voie Notch, et des cibles directes de HNF1B: Hnf4 et les gènes Irx1 et Irx3. Enfin nous avons réalisé une étude à grande échelle des cibles directes de HNF1B par ChIP suivie d’un séquençage à haut débit (ChIP-seq). Nos données suggèrent que HNF1B est préférentiellement recruté au niveau d’enhancers et contrôlerait plusieurs gènes impliqués dans le développement rénal. L’ensemble de ce travail a permis de préciser le rôle exercé par HNF1B lors de la formation du rein et d’identifier de nouveaux gènes cibles de HNF1B participant ainsi à une meilleur compréhension des anomalies observées chez l’Homme

Titre traduit

HNF1B function in regulatory network involved in kidney development in mice

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