Anomalies génétiques d'ABCA3 dans les détresses respiratoires néonatales sévères et les pathologies alvéolo-interstitielles de l'enfant

par Florence Flamein

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Ralph Epaud.

Soutenue en 2011

à Paris 6 .

mots clés

• Nouveau-nés -- Génétique
• Alvéoles pulmonaires
• Surfactant pulmonaire
• Insuffisance respiratoire

Résumé

ABCA3 (ATP-binding cassette subfamily A, member 3) est un transporteur transmembranaire exprimé à la surface des corps lamellaires dans les pneumocytes II, et joue un rôle important dans le stockage et la régulation du surfactant pulmonaire. Des mutations du gène ABCA3 ont été décrites en association avec une détresse respiratoire néonatale (DRNN) sévère ou une pathologie alvéolo-interstitielle (PAI) de l’enfant. L’objectif de ces travaux était de rechercher des mutations d’ABCA3 chez 50 patients présentant une DRNN et/ou une PAI. Le séquençage d’ABCA3 a été réalisé chez 50 patients et chez 23 témoins indemnes de pathologie respiratoire : 13 enfants ont été identifiés comme porteurs de mutations d’ABCA3; 4 à l’état homozygote et 9 à l’état hétérozygote. Parmi ces patients porteurs de mutations d’ABCA3, 7 sont décédés en période néonatale and 6 ont développé une PAI. L’expression des protéines spécifiques du surfactant SP-B et SP-C analysée par Western blot chez ces patients porteurs de mutations d’ABCA3 a révélé des profils d’expression variables. Les études fonctionnelles réalisées pour les mutations homozygotes p. D253H et p. T1173R ont révélé des mécanismes d’action différents: la mutation p. D253H entraîne la formation de corps lamellaires anormaux, alors que la mutation p. T1173R est plutôt associée à une sécrétion accrue d’IL-8 in vitro. Nous avons donc identifié 13 nouvelles mutations d’ABCA3 chez des patients ayant présenté une DRNN sévère inexpliquée et/ou une PAI non étiquetée. Les études fonctionnelles réalisées semblent mettre en évidence des mécanismes physiopathologiques différents malgré un phénotype clinique identique chez les enfants atteints

Titre traduit

Molecular and cellular characteristics of ABCA3 mutations associated with severe neonatal respiratory distress and diffuse parenchymal lung diseases in children

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