Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Mairead Kelly-Aubert
Direction : Aleksander Edelman
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
Date : Soutenance en 2011
Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La mucoviscidose (MV) est une maladie génétique létale causée par les mutations du gène Cftr (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Elle est caractérisée par une inflammation chronique des voies aériennes et des infections à répétitions associées à un stress oxydant. La mitochondrie est une source importante d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et le maintien de l’homéostasie du GSH à ce niveau est capital. L’objectif de ce travail a été d’étudier les mécanismes pouvant impliquer une dérégulation de l’homéostasie redox mitochondriale dans la MV. Notre étude confirme l’existence d’un défaut de GSH mitochondrial associé à un état pro-oxydant et montre une inhibition du complexe I de la chaîne respiratoire dans les cellules épithéliales MV. Cette inhibition pourrait être due à des modifications oxydatives réversibles de certaines sous-unités du complexe, notamment NDUFS1. Le déséquilibre redox mitochondrial pourrait participer au déséquilibre cellulaire observé dans les poumons de souris KO-CFTR avec activation des défenses antioxydantes enzymatiques ainsi qu’une augmentation de la production d’ERO cellulaires. Le défaut mitochondrial pourrait induire une susceptibilité accrue au stress oxydant dans la mesure où les défenses sont déjà amoindries. Le monoéthyl ester de GSH, GSH-EE, en restaurant la teneur en GSH mitochondrial, augmente l’activité du complexe I et prévient l’augmentation de production d’IL-8 à la fois basale et induite par le TNF. Ces résultats soulignent ainsi l’importance de la diminution du GSH mitochondrial dans la MV et notamment dans l’exacerbation de la réponse inflammatoire