Caractérisation phénotypique et fonctionnelle d’une sous population lymphocytaire Tαβ associée aux muqueuses : Les cellules MAIT (Mucosal Associated Invariant T)

par Mathilde Dusséaux

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Olivier Lantz.

Soutenue en 2011

à Paris 5 .

mots clés

• Lymphocytes T
• Intestins
• Lymphocytes T cytotoxiques
• Cellules -- immunologie -- Dissertations universitaires comme sujet
• Complexe majeur d'histocompatibilité
• Lymphocytes T
• Intestins
• Muqueuse intestinale -- immunologie -- Dissertations universitaires comme sujet
• Cytotoxicité immunologique -- immunologie -- Dissertations universitaires comme sujet

Résumé

Les cellules MAIT (mucosal Associated Invariant T) sont des lymphocytes T dits innés qui expriment un répertoire de récepteurs à l’antigène restreint : une chaine α du TCR (iVα19-Jα33 chez la souris et iVα7. 2-Jα33 chez l’homme) associé à un nombre limité de chaine β (principalement Vβ6, Vβ8 chez la souris et Vβ2, Vβ13 chez l’homme). Les cellules MAIT sont sélectionnées par MR1 qui est une molécule du CMH de classe I non classique très conservée (90% d’homologie entre l’homme et la souris). De part leur développement spécifique, ces cellules ont des capacités particulières telles que leur localisation tissulaire, la taille clonale élevée et des capacités effectrices immédiates. Les cellules MAIT ont une réactivité antimicrobienne mais leurs fonctions restent à définir. Chez l’homme, les cellules MAIT sont des lymphocytes T CD161hiIL-18Rα+. Ces cellules présentent un phénotype mémoire effecteur (CD45RA-CD45RO+CD95hiCD62Llo) et l’expression de leurs récepteurs aux chimiokines (CCR9intCCR7-CCR5hiCXCR6hiCCR6hi) indique une localisation préférentielle dans les tissus et particulièrement dans l’intestin et le foie dans lequel les cellules MAIT représentent entre 20 et 45% des lymphocytes T. Les cellules MAIT expriment ABCB1 qui leur confère une résistance à la chimiothérapie et qui pourrait également leur permettre de résister aux xénobiotiques sécrétés par les bactéries intestinales. La plupart des cellules MAIT sont quiescentes et ne prolifèrent pas de façon extensive après stimulation. D’autre part, les cellules MAIT présentent des fonctions effectrices différentes selon le contexte de stimulation. Les cellules MAIT CD8-CD4- et CD8+ sont capables de sécréter de l’IFNγ, du TNFα après stimulation par des billes recouvertes d’anticorps anti-CD3 et anti-CD28 ou par des cellules présentatrices d’antigènes infectées par des bactéries. Cependant elles sécrètent également de l’IL-2 et de l’IL-17 après stimulation par la PMA-Ionomycine. Les cellules MAIT expriment également la granulysine et la perforine et dégranulent après stimulation par la PMA-Ionomycine. Par conséquent, les cellules MAIT présentent des capacités cytotoxiques, en induisant la lyse de cellules cibles infectées par des bactéries (monocytes, HELA-MR1 et HT10-80-MR1). Ainsi les cellules MAIT présentent différentes capacités fonctionnelles qui pourraient dépendre du type de cellules présentatrices d’antigène, de la nature et de l’intensité de la costimulation. Ces capacités pourraient leur permettre de jouer différents rôles dans l’immunité des muqueuses.

Titre traduit

Phenotypic and functional characterization of a mucosal associated T cell population: MAIT cells (Mucosal Associated Invariant T)

Résumé

Mucosal associated Invariant T (MAIT) cells are an innate like T lymphocyte population that express an antigen receptors with a very limited diversity. MAIT cells are selected on the strikingly conserved MHC-Ib molecule MR1. They follow a specific ontogenic pathway, which imparts them with selected tissue homing capacity, an elevated clonal size and immediate effector functions. MAIT cells have anti-microbial specificity but their functions remain unclear. MAIT cells are CD161hiIL-18Ra+ T-cells. We now show that they display an effector-memory phénotype and their chemokine receptor expression pattern indicates preferential homing to tissues and particularly to the intestine and the liver. MAIT cells can represent up to 45 % of the liver lymphocytes. MAIT cells express the multidrug resistance transporter (ABCB1), which confers resistance to chemotherapy. These features might also allow them to resist to xenobiotics secreted by gut bacteria. Most MAIT cells are non-cycling and do not extensively proliferate after stimulation. Nonetheless, MAIT cells display various effector functions depending on the context of this stimulation. MAIT cells secrete IFNg, TNFa and Granzyme B after stimulation with bacteria-infected antigenpresenting cells. However, IL-2 and IL-17 are additionally found after Ionomycine+PMA stimulation. MAIT cells display cytotoxic capacities, inducing the lysis of target cells infected by bacteria. Thus, MAIT cells display various functional capacities depending on the type of antigen-presenting cells and strength of co-stimulation. These features might enable them to react in different types of insults at mucosal surfaces.