Nouvelle approche biomimétique de sites actifs de métallo-enzymes à cuivre et à zinc utilisant des ligands-cavitands de type résorcinarène

New biomimetic approach of copper and zinc metalloenzymes active sites using resorcin[4]arene-based cavitand-ligands

• Auteur / Autrice : Jérôme Gout
• Direction : Olivia Reinaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)
• Jury : Président / Présidente : Clotilde Policar
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivia Reinaud, Clotilde Policar, Dominique Matt, Bernard Rousseau, Yves Le Mest
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Matt, Bernard Rousseau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Zinc

Cuivre

Résonance paramagnétique électronique

Résonance magnétique nucléaire

Catalyse

Complexes métalliques

Mots clés libres

Biomimétisme

Résorcinarène

Enzymes mononucléaires

Résumé

Le travail présenté dans ce manuscrit décrit la synthèse et l’étude d’un système biomimétique où l’ion métallique est contraint par une cavité, à l’image du site actif de métallo-enzymes mononucléaires. Ainsi, nous avons synthétisé deux nouveaux cavitands en forme de bol, ayant pour base un résorcin[4]arène dont la cavité hydrophobe définie par quatre unités aromatiques mime la poche enzymatique. Le premier est soluble dans les solvants organiques, l’autre est hydrosoluble. Sur le grand col de ce résorcinarène, trois bras coordonnants comportant des groupements N-méthylimidazoles ont été fixés, constituant la première sphère de coordination du métal, à l’image du site polyhistidine présent dans les systèmes naturels. La synthèse et l’étude des complexes de zinc (II) et de cuivre (II) avec le ligand organosoluble ont mis en évidence un environnement pentacoordonné autour du centre métallique avec la présence de deux sites de coordination ouverts en cis, l’un est orienté vers l’intérieur de la cavité, le deuxième vers l’extérieur. L’ion métallique divalent, dans un tel environnement, présente une forte acidité de Lewis conduisant à la déprotonation aisée (Et3N) de ligands protiques comme l’acétamide ou l’eau. Un équilibre métal-hydroxo / métal-aqua a été mis en évidence en fonction de l’acidité du milieu. Ils se comportent comme des récepteurs de molécules neutres, anioniques monodentées ou bidentées, et peuvent orienter la coordination de ces molécules invitées en fonction de leur taille ou de leur forme. Enfin, il a été montré que certains de ces complexes (hydroxo ou amino) fixent le dioxyde de carbone. Les complexes cuivreux présentent quant à eux un centre métallique dicoordonné ou tricoordonné autour du métal, selon la présence ou l’absence de ligands exogènes, et sont animés d’un comportement dynamique. Le centre cuivreux fixe également le monoxyde de carbone en adoptant une géométrie tétraédrique conduisant à la rigidification du système. Ce ligand permet donc de stabiliser le cuivre dans ces deux états d’oxydation malgré un grand changement de première sphère de coordination, ces complexes bénéficiant de l’effet protecteur et structurant de la cavité. Enfin, des études préliminaires dans un solvant aussi compétitif que l’eau suggèrent que le récepteur « complexe bol » est stable en milieu aqueux et conserve ses propriétés réceptrices. Ces résultats ouvrent des perspectives intéressantes pour l’élaboration de sondes et/ou de catalyseurs.

The work presented in this manuscript describes the synthesis and the study of a biomimetic system where the where the metallic ion is forced by a cavity, just like the active site of these enzymes just like the active site of mononuclear metalloenzymes. So, we synthetized a bowl-shaped resorcin[4]arene-based ligand whose the hydrophobic cavity defined by four aromatic units mimics the enzymatic pocket. The first is soluble in organic solvents, the second is water-soluble. At the large rim, three coordinating nitrogenous arms are fixed, constituting the first coordination sphere of the metal ion like the polyhistidine site present in the natural systems. The synthesis and the study of zinc (II) and copper (II) complexes with the organosoluble ligand showed a pentacoordinated environment around the metal center with the presence of two cis-open coordination sites, one is oriented inside the cavity, the second outside. The divalent metal ion in such an environment has a high Lewis acidity leading to easy deprotonation (Et3N) of protic ligands such as acetamide and water. A hydroxo-metal / aqua-metal equilibrium has been demonstrated based on the acidity of the medium. They act as receptors for neutral, monodentate or bidentate anionic molecules and can guide the coordination of these guest molecules according to their size or shape. Finally, it was shown that some of these complexes (hydroxo or amino) fix carbon dioxide. The copper complexes have a dicoordinated or tricoordinated environment around the metal depending on the presence or absence of exogenous ligands and are driven by a dynamic behavior. Also, the copper(I) center cordinates carbon monoxide by adopting a tetrahedral geometry leading to the stiffening of the system. This ligand can therefore stabilize the copper in both oxidation states despite a large change in the first coordination sphere, the complex benefiting from the protective and structuring effect of the cavity. Finally, preliminary studies in a solvent as competitive as water suggest that the “bowl complex” receptor is stable in aqueous medium and retains its properties or receptor. These results open interesting perspectives for the development of sensors and / or catalysts.