Pharmacogénétique des antagonistes de la vitamine K dans des populations particulières : l'exemple des patients âgés, des enfants et des patients résistants

Pharmacogenetics of vitamin K antagonists in special populations : example of elderly, children and resistant patients

• Auteur / Autrice : Caroline Moreau
• Direction : Marie-Anne Loriot, Virginie Siguret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fluindione

Warfarine

Patients

Résistance aux médicaments

Enfants

Effets des médicaments

Personnes âgées

Antivitamines K

Pharmacogénétique

Résumé

Les antivitamines K (AVK) sont difficiles à manier du fait d’une marge thérapeutique étroite et d’une importante variabilité interindividuelle de la réponse. Quasiment aucune donnée n’était disponible sur la part des facteurs pharmacogénétiques et non génétiques dans la variabilité de la réponse aux AVK dans des populations particulières (patients âgés, enfants, patients résistants). Dans 2 cohortes de patients gériatriques traités par warfarine (n=300) ou fluindione (n=156), les facteurs génétiques sont les déterminants majeurs de la dose à l’équilibre (»20% de variabilité expliquée contre »10% pour les non génétiques). Les variables influençant significativement la dose à l’équilibre sont VKORC1/CYP2C9/CYP4F2/EPHX1 et l’âge pour la warfarine, VKORC1/ABCB1/CYP4F2, le poids et la prise d’amiodarone pour la fluindione. VKORC1 est un marqueur d’hypersensibilité à la warfarine en début de traitement. Après modélisation, VKORC1/CYP2C9 ont la meilleure valeur prédictive de la dose de warfarine à l’équilibre avant traitement, tandis que leur apport est négligeable par rapport à l’INR quand un schéma posologique standardisé est utilisé pour l’initiation. Dans une cohorte d’enfants (n=120), 70% de variabilité de la dose de warfarine à l’équilibre sont expliqués, avec la taille (48%) et VKORC1/CYP2C9 (20%) comme principaux déterminants. Parmi les 100 cas de résistance analysés, 30 patients sont porteurs de mutations VKORC1 caractérisées sur le plan fonctionnel in vitro, suggérant l’implication d’autres causes génétiques de résistance. La pharmacogénétique apparaît comme une aide à la prescription chez des patients sélectionnés mais le génotypage systématique a-t-il sa place ?

The use of vitamin K antagonists (VKA) is challenging because of their narrow therapeutic index and a large inter-individual variability. Pauci data were available regarding the relative contribution of pharmacogenetic and non-genetic factors to VKA response in special populations (elderly, children, resistant patients). In two cohorts of elderly patients receiving warfarin (n=300) or fluindione (n=156), genetic factors were the main determinants of the maintenance dose explaining »20% of the variability versus »10% for non-genetic factors. The variables significantly associated with the maintenance dose were VKORC1/CYP2C9/CYP4F2/EPHX1 and age for warfarin, and VKORC1/ABCB1/CYP4F2, weight and amiodarone intake for fluindione (multivariate analysis). During warfarin initiation, VKORC1 genotype had a strong predictive value for warfarin sensitivity. When building prediction models of the warfarin dose, VKORC1/CYP2C9 were the best predictors before initiation whereas their contribution was negligible once INR value was available after starting warfarin using a standardized regimen. In a children cohort (n=120), height and VKORC1/CYP2C9 were the main determinants of warfarin dose requirement explaining 70% of the variability, accounting for 48% and 20%, respectively. Among the 100 resistant patients referred to us for analysis, only 30 patients were carriers of VKORC1 mutations for which in vitro functional characterization was performed. Our results suggest the involvement of other genetic factors in VKA resistance. Pharmacogenetics will help for the development of personalized medicine, but what is the clinical usefulness of systematic genotyping in VKA management?