Synthèse et conception d'aminoacides contraints d'intérêts biologiques issus de l'aucuboside. Evaluation antibactérienne de glycosides d'iridoïdes naturels et hémisynthétiques

Design and synthesis of amino acids of biological interest from the aucubin. Antibacterial evaluation of iridoids glycosides natural and semisynthetic

• Auteur / Autrice : Missam El Mourabet
• Direction : Brigitte Deguin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique. Pharmacognosie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antibactériens

Acides aminés -- Synthèse (chimie)

Chiralité

Acide gamma-amino-butyrique

Glycosides d'iridoïdes

Iridoïdes

Aucubine

Mots clés libres

Châssis moléculaires

Synthons chiraux

Bicyclo[3. 1. 0]HEX NE

Concentration minimale inhibitrice (CMI)

Résumé

L’aucuboside, iridoïde naturel isolé en forte teneur des parties aériennes d’Aucuba japonica Thunb (Cornaceae), constitue une source de chiralité en raison des quatre centres d’asymétrie présents sur la génine. L’étude de la réactivité des différentes fonctions alcools de celui-ci a permis de réaliser l’accès à 5 dérivés iridoïdes. Ces intermédiaires clés ont été indispensables pour l’élaboration des 5 châssis moléculaires de squelette bicyclo[3. 1. 0]hexène par une réaction établie au laboratoire de contraction de cycle pyrane. Les stratégies de synthèses mises en œuvre, entre 9 et 13 étapes, ont conduit à la préparation d’une petite chimiothèque de 9 aminoacides regroupant deux séries d’analogues contraints d’acide γ-aminobutyrique (GABA) de squelette bicyclo[3. 1. 0]hexène. L’ensemble des composés finaux est destiné soit à l’évaluation biologique comme analogues de GABA, soit en synthèse peptidique pour rigidifier des structures. Parallèlement, l’activité antibactérienne de glucoside d’iridoïdes naturels et/ou hémisynthétiques a été évaluée sur une cinquantaine de souches de bactéries à Gram positif et négatif par la détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI). La majorité des iridoïdes ont montré une activité antibactérienne sur la plupart des souches étudiées avec des CMI variant de 0,75 à 100 mg/L et les meilleurs résultats sont ceux obtenus avec des composés tri-méthoxylés ou tri-méthoxylés/tri-pivaloylés.

Aucubin, natural iridoid isolated in large amounts from the aerial parts of Aucuba japonica Thunb. (Cornaceae), is a source of chirality due to the four centers of asymmetry present on the aglycone. The study of the reactivity of different alcohols functions was realized to achieve 5 derivatives’s iridoïdes access. These key intermediates have been essential for the development of 5 chassis molecular skeleton bicyclo [3. 1. 0] hexene by a reaction in the laboratory of ring contraction pyran. Strategies of Synthesis implemented, between 9 and 13 steps, led to the preparation of a small library of 9 amino acids of two series of analogs to γ-aminobutyric acid (GABA) of skeleton bicyclo [3. 1. 0] hexene. All final compounds are intended either to the biological evaluation as analogs of GABA, either in peptide synthesis for major structures. At the same time, the antibacterial activity of Glycoside of natural and/or semisynthetic iridoïdes was tested against 50 strains of Gram positive and negative bacteria by the determination of the minimum inhibitory concentration (MIC). The majority of the iridoïds have shown antibacterial activity on most of the strains investigated with MIC ranging from 0. 75 to 100 mg/L and the best results are obtained with trimethoxylated compounds or trimethoxylated/tri-pivaloylated compounds.