Thèse soutenue

Analyse des propriétés pharmacologiques des inhibiteurs de l'aminopeptidase A, comme agents antihypertenseurs à action centrale
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Auteur / Autrice : Yannick Marc
Direction : Catherine Llorens-Cortes
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie
Date : Soutenance en 2011
Etablissement(s) : Paris 5
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Résumé

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L’aminopeptidase A (APA) est impliquée dans le cerveau dans la conversion de l’angiotensine II (AngII) en angiotensine III (AngIII) alors que l'aminopeptidase N métabolise l'AngIII en AngIV. L’AngIII, et non l’AngII comme établi à la périphérie, est l'un des principaux peptides effecteurs du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral qui exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle de la pression artérielle (PA) chez le rat hypertendu. Par conséquent, l’APA, l'enzyme qui dans le cerveau donne naissance à l'AngIII, constitue une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’hypertension artérielle (HTA). Dans cet objectif, l'équipe du Pr B. P. Roques en collaboration avec notre laboratoire a développé une prodrogue du premier inhibiteur spécifique et sélectif de l'APA, l'EC33. Le RB150 est composé de deux molécules d'EC33 reliées par un pont disulfure. La présence de ce pont empêche le RB150 d'interagir avec l'atome de zinc présent dans le site actif de l'APA et essentiel à son activité catalytique. Par contre, il permet au RB150 après administration par voie intraveineuse de pénétrer dans le cerveau. Dans le cerveau, le pont disulfure est clivé par des réductases donnant naissance à deux molécules actives d'EC33 qui bloquent l'APA. Mes travaux de thèse ont contribué à montrer que le RB150 administré par voie orale chez le rat hypertendu DOCA(acétate de désoxycorticostérone)-sel, un modèle d'HTA dépendant du sel, traverse les barrières intestinale, hépatique et hématoencéphalique, pénètre dans le cerveau, inhibe l'activité APA cérébrale, bloque la formation de l'AngIII cérébrale et normalise la PA pendant plusieurs heures (ED50 1mg/kg). Cette baisse de la PA est due en partie à une baisse de la sécrétion de vasopressine dans la circulation sanguine qui provoque une augmentation de la diurèse et diminue ainsi le volume sanguin contribuant à ramener la pression artérielle à une valeur physiologique. Ces résultats m'ont conduit à étudier les effets du RB150 dans un autre modèle génétique d’HTA, le rat spontanément hypertendu (SHR). Ce modèle réagit positivement au traitement par le RB150, mais il est moins sensible que le modèle du rat DOCA-sel. Ceci est principalement lié au fait que le RB150 administré par voie orale a plus de difficulté à pénétrer dans le cerveau du rat SHR par rapport au rat DOCA-sel. Cependant comme le RB 150 ne présente aucune toxicité chez le rat jusqu’à une dose de 1g par kg, il a été possible de définir son ED50 chez le rat SHR, autour de 30 mg/kg. La baisse de PA observée chez le rat SHR après administration par voie orale du RB150 est due en partie à une inhibition du tonus sympathique qui aboutit à une baisse des résistances périphériques. Ces données suggèrent que le RB150 pourrait constituer le prototype d'une nouvelle classe d'agents antihypertenseurs à action centrale, actifs par voie orale. Les études précliniques réglementaires effectuées par la Société Quantum Genomics ont permis de démontrer l'innocuité du RB150 chez le rat et le chien ainsi qu'une bonne biodisponibilité du produit chez le chien. Nos travaux se poursuivent afin de finaliser l’aspect préclinique du RB150. Si le RB150 obtient les autorisations nécessaires, l'essai clinique phase 1 chez le volontaire sain pourra débuter rapidement