Conception, synthèse et évaluation biologique d'agents antitumoraux antivasculaires en série azapodophyllotoxine et nouvelle synthèse d'indoles plurisubstitués par réaction multicomposant

par Marlène Testud

Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Sylviane Giorgi-Renault.

Soutenue en 2011

à Paris 5 , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .

mots clés

• Azapodophyllotoxine
• Indoles plurisubstitués
• Synthèse "one-pot" multicomposant
• Anticancéreux
• Tumeurs -- Vaisseaux sanguins -- Chimiothérapie
• Indoles

Résumé

Les agents antivasculaires (VDAs) représentent une nouvelle classe d’agents antitumoraux qui visent à détruire le système vasculaire tumoral pré-existant. Parmi les VDAs, les agents tubuloaffins sont aujourd’hui majoritairement représentés. Notre laboratoire a récemment mis en évidence qu’un aminologue de 4-aza-2,3-didéhydropodophyllotoxine est une molécule prometteuse en tant qu’antivasculaire. En effet, elle inhibe la polymérisation de la tubuline et désorganise de façon réversible le réseau des cordons ombilicaux (test réalisé sur Matrigel), alors qu’elle n’est pas cytotoxique sur plusieurs lignées cellulaires. Notre principal objectif a été de réaliser un travail de pharmacomodulation sur cet aminologue et d’obtenir des analogues contraints. Une première évaluation biologique de l’activité antivasculaire des nouvelles molécules a été effectuée (effet sur la morphologie des cellules endothéliales EA. Hy 926 [hybridome HUVEC-carcinome bronchique A549], inhibition de la polymérisation de la tubuline, cytotoxicité sur le mélanome B16). Les résultats mettent en évidence trois molécules intéressantes, dont une qui possède une activité proche de celle de notre chef de file. Dans une seconde partie, nous avons mis au point une réaction « one-pot » à trois composants pour la synthèse d’indoles plurisubstitués. Cette méthode tout à fait originale permettant l’utilisation de conditions très douces, dans des solvants comme l’éthanol, sans catalyse métallique et avec économie d’atomes peut être considérée comme appartenant à la chimie verte. Un travail de méthodologie et une étude mécanistique de cette nouvelle réaction ont été réalisés.

Titre traduit

Design, synthesis and biological evaluation of antitumoral vascular disrupting agents in the azapodophyllotoxin series and new synthesis of substituted indoles by a multicomponent reaction

Résumé

Vascular Disrupting Agents (VDAs) are a new class of antitumoral agents. The antivascular approach aims to selectively cause the collapse of newly formed capillaries. Existing small-molecularweight VDAs are predominantly tubulin-binding agents. Our laboratory recently described an aminologue of 4-aza-2,3-didehydropodophyllotoxin as a potential VDAs. This compound displays excellent Inhibition of Tubulin Polymerization (ITP), a rapidly reversible endothelial cell cord disruption (Matrigel test) but low cytotoxicity against several cell lines. Our main goal was to design analogues of this aminologue and to synthesize rigid derivatives. The activity of the synthesized compounds was assessed by several biological tests, including cytotoxicity on melanoma B16 cell line, an ITP assay, and analysis of EA. Hy 926 endothelial cell morphology. Three derivatives have shown interesting activities and one of them exhibits an activity similar to our lead. In a second part, we developed a new three-component one-pot reaction for the synthesis of 2,3- disubstituted indoles. This efficient and original method could be considered as green chemistry since it requires very mild conditions (ethanol as the main solvent), without any catalyst, and with atom economy. The scope and the mechanism of this reaction have been studied.