Rôle de la kinase GCN2 de Drosophile dans le contrôle de la croissance, l'autophagie et la prise alimentaire

par Marianne Bjordal

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Pierre Leopold.

Soutenue en 2011

à Nice .

mots clés

• Protéines kinases -- Thèses et écrits académiques
• Drosophiles -- Thèses et écrits académiques
• Autophagocytose -- Thèses et écrits académiques
• Cellules -- Croissance -- Thèses et écrits académiques
• Acides aminés -- Thèses et écrits académiques

Résumé

Les animaux requièrent des mécanismes vérifiant qu’ils absorbent une nourriture équilibrée, nécessaire pour leur croissance et leur reproduction. Les acides aminés, composants de toutes les protéines, sont cruciaux pour une croissance normale. Cependant, ils ne sont pas stockés dans l’organisme, ce qui oblige un apport continu soit par la nourriture, soit par un mécanisme de synthèse de novo, soit par un mécanisme catabolique des protéines. Le groupe de Pierre Léopold s’intéresse depuis de nombreuses années à la compréhension des mécanismes senseurs des acides aminés et à leur rôle dans la régulation de la croissance. De fait, la signalisation TOR dans le corps gras larvaire joue un rôle central dans la coordination de la croissance systémique en fonction de la disponibilité en acides aminés via un signal circulant qui contrôle la sécrétion des insulines de drosophile. Dans ces travaux, nous nous sommes intéressés à un autre senseur des acides aminés, la kinase d’elF2α, GCN2, et à son implication dans différents aspects régulant la croissance et le développement de la larve de drosophile. GCN2 a été tout d’abord identifiée chez la levure où cette kinase joue un rôle central dans la perception d’une déficience en acides aminés induisant, si besoin, leur synthèse. De plus, l’activation de GCN2 induit l’activation des transporteurs en acides aminés, des mécanismes d’autophagie et une réduction de la croissance. Contrairement à la levure, la plupart des animaux ne sont pas capables de synthétiser de novo les vingt acides aminés. Ainsi, leur capacité à reconnaître que leur nourriture est correctement équilibrée en acides aminés est particulièrement importante. Des études faites chez les rongeurs ont montré que la prise de nourriture, si celle-ci est déficiente en acide aminé essentiel, induit une réduction de la prise alimentaire, également appelée aversion ou rejet alimentaire. On pense que ce comportement impliqué une détection de la quantité en acides aminés directement au niveau du cerveau via l’activation de GCN2. Comme les mammifères, les insectes ne sont pas capables de synthétiser tous les acides aminés, et ainsi GCN2 pourrait jouer un rôle essentiel dans la perception en acides aminés et la régulation de la prise alimentaire. Au cours de mes travaux de thèse, j’ai caractérisé la kinase senseur GCN2 de drosophile au niveau fonctionnel en montrant son rôle dans la croissance, l’autophagie et l’aversion alimentaire.

Titre traduit

The role of Drosophila GCN2 in the regulation of growth, autophagy and food intake

Résumé

Animals need mechanisms to ensure that they consume a balanced diet meeting their nutritional requirements and allowing sustained growth and reproduction. Amino acids, the building blocks for all proteins, are crucial for normal growth. However, amino acids are not stored, necessitating continued supply either from food, from de novo synthesis or from protein catabolism. The research group of Pierre Léopold has a longstanding interest in understanding the mechanisms of amino acid sensing and their role in regulating organismal growth. Indeed, TRO signalling within the larval fat body plays a central role in coordinating amino acid availability with organismal growth through the remote control of insulin release. In this study we have looked at another amino acid sensor, the elF2α kinase GCN2 was originally identified in yeast, where it plays a central role in sensing amino acid deficiency and inducing appropriate amino acid synthesis when required. Furthermore, GCN2 activation leads to induction of amino acids transporters, autophagy and reduced growth. Unlike yeast, most animals are not able to synthesise all twenty amino acids de novo, therefore the ability to recognise food that is well balanced in essential amino acids is particularity important. Studies in rodents have shown that feeding on an essential amino acid deficient (EAAD) diet correlates with reduced food intake, also called food aversion. This behaviour is thought to involve direct amino acid sensing in the brain through the activation of GCN2. Like mammals, insects such as flies are not able to synthesis all amino acids, and therefore GCN2 may play a role in amino acid sensing and regulation of food intake. In my thesis, I have characterised the Drosophila amino acid sensor, GCN2 kinase and its role in growth, autophagy and food aversion.