TLT-1 régule l’activation leucocytaire et contrôle la réponse inflammatoire systémique au cours du sepsis

par Marc Derive

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Sébastien Gibot.

Soutenue le 23-11-2011

à Nancy 1 , dans le cadre de École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec Groupe choc (Vandoeuvre-lès-Nancy) (laboratoire) .

Le jury était composé de Pierre Asfar, Marie-Christine Bene, Danièle Bensoussan, Bruno Lévy.

Les rapporteurs étaient Jean-Paul Mira, Pierre-Emmanuel Charles.

mots clés

• Sepsis
• TREM-1
• TLT-1
• Sepsis
• Inflammation
• Régulation (biologie)
• Immunomodulation

Résumé

Le récepteur TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1) joue un rôle crucial dans la mise en place du sepsis en amplifiant la réponse immunitaire de l'hôte. TLT-1 (TREM-Like Transcript-1) appartient à la famille des récepteurs TREMs, est exprimé exclusivement sur les plaquettes activées et est connu pour faciliter l'agrégation plaquettaire en liant le fibrinogène. Ces travaux montrent qu'une forme soluble de TLT-1 est impliquée dans la régulation de l'inflammation au cours du sepsis en modulant l'activation leucocytaire et le dialogue plaquette-neutrophile. Un peptide de 17 acides aminés issu de sa portion extracellulaire est porteur de cette activité par compétition avec le ligand de TREM-1. Alors que l'administration tant précoce que tardive de LR17 au cours du sepsis expérimental murin augmentait la survie, les animaux KO TLT-1 étaient hautement susceptibles à l'infection. Nous avons identifié ici un récepteur soluble libéré au cours de l'activation plaquettaire comme un potentiel régulateur de la réaction inflammatoire au cours du sepsis, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques

mots clés

• Sepsis
• TREM-1
• TLT-1

Titre traduit

TLT-1 regulates leukocyte activation and controls inflammatory response during polymicrobial sepsis

Résumé

The Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1 (TREM-1) plays a crucial role during the onset of sepsis by amplifying the host immune response. The TREM-Like Transcript-1 (TLT-1) belongs to the TREM family, is selectively expressed on activated platelets, and is known to facilitate platelet aggregation through binding to fibrinogen. Here we show that a soluble form of TLT-1 is implicated in the regulation of inflammation during sepsis by dampening leukocytes activation and modulating platelet-neutrophil crosstalk. A 17-aa sequence of the TLT-1 extracellular domain (LR17) is responsible for this activity through competition with the TREM-1 ligand. While early or late LR17 treatment of septic mice improves survival, treml-1-/- animals are highly susceptible to polymicrobial infection. The present findings identify platelet derived sTLT-1 as a potent endogenous regulator of sepsis associated inflammation and open new therapeutic perspectives