Thèse soutenue

Fonction et modulation des canaux potassiques voltage-dépendants : étude par simulations de dynamique moléculaire
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Auteur / Autrice : Lucie Delemotte
Direction : Mounir Tarek
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
Date : Soutenance le 22/09/2011
Etablissement(s) : Nancy 1
Ecole(s) doctorale(s) : SESAMES - Ecole Doctorale Lorraine de Chimie et Physique Moléculaires
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : SRSMC - Structure et Réactivité des Systèmes Moléculaires Complexes - UMR 7565
Jury : Président / Présidente : Xavier Assfeld
Examinateurs / Examinatrices : Michael L. Klein, Gildas Loussouarn
Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Baaden, Erik Lindahl

Résumé

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Les canaux ioniques voltage-dépendants (CIVD) sont des protéines transmembranaires ubiquitaires impliquées dans la transmission de signaux électriques dans les cellules excitables. Lors de variations du potentiel transmembranaire, ces canaux subissent un changement conformationnel donnant lieu à leur ouverture, médié par des résidus basiques conservés appartenant au domaine sensible à la tension (DST). De nombreux détails de leur fonction ont été révélés par des années de mesures expérimentales mais des questions fondamentales sur leur dynamique à l'échelle moléculaire restent d'actualité. Partant de la structure cristallographique du canal potassique du rat Kv1.2 ouvert, nous avons mené des simulations de dynamique moléculaire du canal inséré dans son environnement lipidique soumis à un potentiel hyperpolarisant. Nous avons suivi la désactivation du DST et ainsi découvrir trois états intermédiaires entre les conformations ouverte et fermée. Les calculs de la charge liée à l'activation ou encore les contacts moléculaires sont en accord avec les résultats expérimentaux, et nous proposons un modèle de la désactivation complète qui réconcilie les modèles divergents. Utilisant ce modèle, nous avons caractérisé certains aspects de la modulation des CIVD: la mutation de résidus basiques spécifiques de S4 impliqués dans des maladies génétiques induit l'apparition de courants de fuite « oméga » en accord avec l'expérience et nous expliquons en partie la modification de la dépendance au voltage des CIVD lorsque les lipides avoisinants sont modifiés chimiquement. Nous concluons en étendant cette étude aux canaux humains de la famille des Kv7 qui sont d'importance physiologique.