Conception, synthèse et activité de nouveaux agents anti-infectieux ciblant l'histidinol deshydrogénase de bactéries à développement intracellulaire

Design, synthesis and activity of new anti-infectious agents targeting histidinol dehydrogenase of intracellular bacteria

• Auteur / Autrice : François Turtaut
• Direction : Jean-Yves Winum
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénérie Moléculaire
• Date : Soutenance le 09/12/2011
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : UMR 5247 - IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Yves Winum, Jean-Louis Montero, Stephan Köhler
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Louis Kraus, Michel Seman

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bactéries

Enzymes

Inhibiteurs

Mots clés libres

Drug design

Inhibiteurs d'enzyme

Histidinol DesHydrogénase

Brucella suis

Mycobaterium tuberculosis

Dosages enzymatiques

Drug design

Enzyme inhibitors

Histidinol DeHydrogenase

Brucella suis

Mycobaterium tuberculosis

Enzymatic assays

Résumé

L'accentuation des phénomènes de résistance aux antibiotiques augmente la difficulté d'enrayer les infections bactériennes. Afin de palier ce problème, la mise au point de nouvelles stratégies, telle la stratégie antivirulence, est essentielle. Ainsi, ce manuscrit propose une nouvelle approche thérapeutique contre les bactéries à développement intracellulaire. Les analyses génomiques ont permis de mettre en évidence l'histidinol déshydrogénase (HDH, EC 1.1.1.23), enzyme impliquée dans la biosynthèse de l'histidine, comme cible biologique pour la conception de nouveaux agents antibactériens. L'étude de l'inhibition de cette dernière permet une validation de l'approche sur Brucella suis, agent responsable de la brucellose, et un élargissement du spectre d'action des composés mis au point est envisagé par l'inhibition de HDH de Mycobacterium tuberculosis. Les travaux préliminaires nécessaires a cet élargissement sont présentés dans ce manuscrit.

The raise of antibiotic resistances increases the difficulty to eradicate bacterial infections. The development of new therapeutic approaches, such as the antivirulence strategy, is essential to limitate the impact of this phenomenon. This manuscript details a new therapeutic approach against intracellular pathogens. Genomic analyses allowed to discover new targets. The histidinol dehydrogenase (HDH, EC 1.1.1.23), which is an enzyme involved in histidine biosynthesis, has therefore be chosen for the conception of new antibacterial compounds. Inhibition studies of HDH of Brucella suis allows a validation of the strategy. In order to confirm the width of the therapeutic spectrum of synthesised compounds, the inhibition of HDH from Mycobacterium tuberculosis is envisaged and preliminary experiments are presented.