Étude des mécanismes de résistance à l’Irinotécan dans le cancer colorectal : implication de la MAPK p38

Study of the resistance's mechanisms to Irinotecan in colorectal cancer : p38 MAPK's involvement.

• Auteur / Autrice : Salomé Paillas
• Direction : Céline Gongora
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 12/09/2011
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bernard Pau, Céline Gongora
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Juan Lucio Iovanna, Jacques Robert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Irinotécan

Cancer

Mots clés libres

MAPK p38

Résistance

Autophagie

Cancer

Irinotécan

P38 MAPK

Resistance

Autophagy

Cancer

Irinotecan

Résumé

Malgré les récentes avancées réalisées dans le traitement du cancer du côlon, la résistance des tumeurs est une cause fréquente de l'échec des chimiothérapies. Cette thèse a pour objectif d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance à l'Irinotécan, un agent couramment utilisé dans le traitement des cancers colorectaux. Nous avons montré l'implication de la MAPK p38 dans la résistance à l'Irinotécan et en particulier avons démontré que les isoformes α et β étaient impliquées dans cette résistance. De plus, nous avons corrélé la faible phosphorylation de p38 dans des tumeurs coliques primaires de patient sensibles au traitement à l'Irinotécan par rapport aux patients non répondeurs. Dans la suite du projet nous avons étudié le rôle de p38 dans les processus autophagiques et leur impact dans la réponse à l'Irinotécan. Nous avons démontré que p38 induisait une autophagie qui mène à la survie des cellules cancéreuses déficientes pour p53, et que l'inhibition de l'autophagie sensibilisait ces cellules au traitement au SN38, métabolite actif de l'Irinotécan. Enfin de manière préliminaire, nous avons étudié le rôle de p38 dans l'augmentation du métabolisme lipidique dans des cellules déficiente pour p53. Ces travaux ouvrent de nouvelles voies de recherche pour l'identification des mécanismes impliqués dans la résistance aux traitements anticancéreux et pour le développement d'approches pharmacologiques pour contourner la résistance.

Despite the recent advances achieved in the treatment of colon cancer, tumor resistance is a frequent cause of chemotherapy failure. This work was aimed to determine the molecular mechanisms involved in the resistance to Irinotecan, an anticancer agent widely used in colorectal cancer treatment. We have demonstrated that the α and β forms of p38 MAPK were involved in this resistance. Moreover, we have correlated less phospho-p38 in colon cancer primary tumor of patients sensitive to Irinotecan-based treatment, compared to non responder patients. During the project, we aimed to determine the role of p38 MAPK in the processes of autophagy in colorectal cancer cells, and their impact in Irinotecan cytotoxicity. We have shown that p38 induced survival autophagy in p53 deficient cells. Then, we have shown that autophagy inhibition increased the SN38 cytotoxicity (active metabolite of Irinotecan) in p53 deficient cell lines. Finally, we have studied the role of p38 MAPK in lipid metabolism in p53 deficient cells. All these findings highlight new ways of research to identify the molecular mechanisms involved in chemoresistance as well as new pharmacological approaches to overcome the resistance.