Thèse soutenue

Ligations chimiques : synthèse d'inhibiteurs extracellulaires de la signalisation HGF/SF-MET
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Auteur / Autrice : Soizic Besret
Direction : Oleg MelnykPatricia Melnyk
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences du médicament
Date : Soutenance le 20/04/2011
Etablissement(s) : Lille 2
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie de Lille - IBL

Résumé

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Les peptides constituent une famille de biomolécules dont l’utilisation dans différents domaines thérapeutiques (cancer, diabète, sida) s’est fortement développée ces dernières années. Le défi pour les chimistes consiste à y accéder grâce à de nouvelles méthodes fiables et efficaces. La première partie de notre travail a d’abord été orientée vers le développement deux méthodes de ligations non natives efficaces et complémentaires de celles existant. La première méthode, appelée ligation thiocarbamate, permet d’obtenir des peptides alkylthiocarbamate avec de très bons rendements, alors que la seconde, appelée ligation azaGly, aboutit à la formation d’un azaGlypeptide. La seconde partie de cette thèse traite de la conception et synthèse de nouveaux peptides susceptibles d’inhiber la signalisation HGF/SF-MET. Le récepteur à activité tyrosine kinase MET et son ligand, l’HGF/SF (Hepatocyte Growth Factor/Scattor Factor), sont des cibles de choix pour une thérapie anti-cancéreuse. La ligation thiocarbamate, précédemment décrite, et la ligation thioéther plus classique ont été utilisées pour préparer une chimiothèque de peptides sulfonatés d’inhiber cette signalisation de façon extracellulaire. La capacité de liaison des composés de la chimiothèque avec le domaine extracellulaire de MET a été évaluée grâce à la technologie biopuces. L’activité biologique (tests MTT, d’activité kinase) des meilleurs produits a été ensuite évaluée.