Fonctionnalisation par des peptides de nanoparticules hybrides multifonctionnelles pour de la thérapie photodynamique ciblant neuropiline-1

par Pierre Couleaud

Thèse de doctorat en Génie des procédés et des produits

Sous la direction de Céline Frochot et de Muriel Barberi-Heyob.

Soutenue le 14-02-2011

à Vandoeuvre-les-Nancy, INPL , dans le cadre de RP2E - Ecole Doctorale Sciences et Ingénierie des Ressources, Procédés, Produits, Environnement , en partenariat avec Laboratoire réactions et génie des procédés (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Pierre Souchard.

Le jury était composé de Céline Frochot, Muriel Barberi-Heyob, Jean-Pierre Souchard, Gilles Lemercier, Vincent Sol, Régis Vanderesse.

Les rapporteurs étaient Gilles Lemercier.

mots clés

• Thérapie photodynamique
• Nanoparticule
• Adressage
• Peptide
• Irm
• Nanoparticules
• Imagerie par résonance magnétique

Résumé

Le développement de la thérapie photodynamique s’oriente vers la conception de photosensibilisateurs de 3ème génération, assemblages moléculaires adressés vers une cible biologique spécifique. Les nanoparticules développées dans un cadre de cette thèse sont constituées d’un cœur d’oxyde de gadolinium recouvert d’une couche de polysiloxane. Une chlorine est couplée de façon covalente dans cette couche de polysiloxane. Un surfactant hydrophile recouvre la surface des nanoparticules afin de les rendre biocompatibles. Enfin, les nanoparticules sont fonctionnalisées par le peptide ATWLPPR ciblant le récepteur d’intérêt neuropiline-1, surexprimé par les cellules endothéliales activées lors de l’angiogenèse tumorale. La stratégie est double : d'une part, il s'agit de traiter les lésions cancéreuses par thérapie photodynamique, d’autre part d'asphyxier le tissu tumoral en s'attaquant au réseau vasculaire qui l'alimente en nutriments et en oxygène. L'optimisation de la nanoplate-forme a porté sur la taille du cœur d’oxyde de gadolinium pour une intensité du signal IRM rehaussée, l’épaisseur de la coquille pour permettre la diffusion de l’oxygène indispensable à la réaction photodynamique donc à l’efficacité thérapeutique, le choix et la quantité d’unités peptidique couplées pour une sélectivité maximale pour les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains

mots clés

• Photodynamic therapy
• Nanoparticle
• Targeting
• Peptide
• Mri

Titre traduit

Peptide functionalization of multifunctional hybrid nanoparticles for photodynamic therapy targeting neuropilin-1

Résumé

The development of photodynamic therapy (PDT) is focused on the conception of 3rd generation of photosensitizers which are molecular constructs targeted to specific biological receptors. The nanoparticles we have developed in this thesis are made of a gadolinium oxide core, a polysiloxane shell in which are covalently entrapped chlorins. Hydrophilic surfactants are grafted on the nanoparticles in order to make it biocompatible. Finally, the nanoparticles are functionalized by ATWLPPR peptide to target neuropilin-1 which is over-expressed on endothelial cells during tumoral angiogenesis. The aim of this strategy is both to treat cancer lesion by photodynamic therapy and to asphyxiate the tumoral tissue by destroying the vasculature that brings nutrients and oxygen to the tumor. The optimization of the nanoplate-form has been done by modifying the size of the gadolinium core for the best MRI signal, the size of the polysiloxane shell in order to let the oxygen diffuse in and out of the nanoparticle, the type and the amount of peptides coupled to the surfactant for the best selectivity for tumoral tissue compared to normal tissue