Caractérisations biochimique anatomique et comportementale des souris dépourvues de la protéines STOP : un modèle expérimental pour l'étude de symptômes psycho-affectifs

Chemical, anatomical and behavioural studies of STOP KO mice : an experimental model for schizo-affective disorders.

• Auteur / Autrice : Vincent Fournet
• Direction : Annie Andrieux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences neurobiologie
• Date : Soutenance le 05/12/2011
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble
• Jury : Président / Présidente : Rémy Sadoul
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Annie Andrieux, Jean-Marie Launay
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Belzung, Philippe De deurwaerdere

Mots clés

Mots clés libres

PROTEINE STOP

MICROTUBULES

ANXIETE

DEPRESSION

MEMOIRE

MONOAMINES

PROTEIN STOP

MICROTUBULES

ANXIETY

DEPRESSION

MEMORY

MONOAMINES

Résumé

La protéine STOP (MAP6) associée aux microtubules joue un rôle clé dans l'architecture neuronale et la plasticité synaptique, dont les dysfonctionnements sont considérés comme étant impliqués dans la physiopathologie des maladies psychiatriques. En accord avec cette hypothèse, la délétion de la protéine STOP chez la souris, conduit à des altérations neuroanatomiques, biochimiques et comportementales, en partie atténuées par des traitements antipsychotiques. Dans cette étude, nous avons tout d'abord examiné les possibles altérations des systèmes monoaminergiques chez les souris STOP KO. Chez les souris mutantes, les marqueurs sérotoninergiques et noradrénergiques sont accumulés dans le mésencéphale et, au contraire fortement diminués dans toutes les régions de projections du cerveau antérieur. De plus, ces déséquilibres monoaminergiques sont associés à une augmentation du statut dépressif, une diminution du statut anxieux et des déficits dans des tâches d'apprentissage et de mémorisation. Les effets d'un traitement chronique par la fluoxétine ou par l'épothilone D, un composé analogue du taxol stabilisant les microtubules, sur l'humeur et les performances cognitives des souris STOP KO ont aussi été évalués. Le traitement chronique par la fluoxétine induit des effets paradoxaux sur le statut dépressif et le statut anxieux des souris STOP KO suivant les tests effectués, probablement à cause d'une hypersensibilité au stress. En revanche, les traitements chroniques à la fluoxétine et à l'épothilone D ont amélioré la mémoire à court terme des souris STOP KO. Dans l'ensemble, ces résultats indiquent que la délétion de la protéine STOP chez la souris induit de fortes altérations de l'humeur et des performances cognitives et que la protéine STOP pourrait avoir un rôle crucial dans le développement des systèmes monoaminergiques.

The microtubule-associated STOP (MAP6) protein plays a key role in neuron architecture and synaptic plasticity, the dysfunctions of which are thought to be implicated in the pathophysiology of psychiatric diseases. In line with this hypothesis, the deletion of STOP in mice leads to neuroanatomical, biochemical and severe behavioral alterations, partly alleviated by antipsychotics. In the present study, we first examined the likely monoaminergic alterations in STOP KO mice. In mutant mice, serotonin (5-HT) and norepinephrin (NE) markers are accumulated in the midbrain and, in contrast, deeply depleted in all forebrain projection areas. Moreover, these monoaminergic imbalance were associated with a depression-like behavior, a decreased anxiety status and impairments in learning and memory tasks. The effects of a chronic treatment by fluoxetine or by epothilone D, a taxol microtubule-stabilizing compound, on the mood status of STOP KO mice were also characterized. Chronic fluoxetine treatment induced paradoxical effets on depressive and anxious status of STOP KO mice, depending on the paradigm used, and probably due to hypersensitivity to stress. On the other hand, both epothilone D and fluoxetine chronic treatments improved the short-term memory of STOP KO mice. Altogether, these data indicate that the deletion of STOP protein in mice caused deep alterations in mood and cognitive performances and that STOP protein might have a crucial role in the 5-HT and NE networks development.