Développement d’un modèle de souris Rag2-/-γc-/- humanisée pour l’étude de l’infection et de la leucémogénèse associée à HTLV-1
Auteur / Autrice : | Julien Villaudy |
Direction : | Madeleine Duc Dodon |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie |
Date : | Soutenance le 22/12/2011 |
Etablissement(s) : | Lyon, École normale supérieure |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire de virologie humaine (Lyon) |
Jury : | Président / Présidente : Charles R. M. Bangham |
Examinateurs / Examinatrices : Madeleine Duc Dodon, Charles R. M. Bangham, James P. Di Santo, Thomas F. Schulz, Markus G. Manz | |
Rapporteurs / Rapporteuses : James P. Di Santo, Thomas F. Schulz |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Le virus HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus Type 1) est l’agent étiologique de la Leucémie T de l’adulte (ATL) qui est caractérisée par la prolifération de cellules T CD4+ activées. L’absence de modèle animal fiable reproduisant la leucémogénèse associée à l’infection a ralenti la compréhension des étapes précoces du processus leucémogène et le développement de stratégies thérapeutiques efficaces. Récemment l’amélioration des modèles de souris humanisées a permis la reconstitution d’un système immunitaire humain dans des souris. L’injection de cellules souches hématopoïétiques purifiées à partir de sang de cordon humain dans des souris nouveau-nées de la lignée Rag2-/-γc-/- conduit à la formation de novo de cellules dendritiques, B et T humaines. Ces dernières étant la cible de l’infection par HTLV-1, nous avons infecté des souris humanisées avec des cellules productrices de HTLV-1. Cette inoculation conduit à l’infection stable des cellules humaines dans la souris humanisée et la formation de lymphome ou de leucémie à cellules T humaines activées. Cette infection altère le développement des cellules T dans le thymus conduisant à un phénotype plus mature des thymocytes. Ce modèle animal reproduisant l’infection et la pathogénèse associée nous a permis de suivre l’évolution de la clonalité du virus au sein des différents organes lymphoïdes. Basées sur ces observations, des tests préliminaires ont permis d’étudier une nouvelle approche thérapeutique potentiellement applicable en clinique humaine. Ce travail nous a également permis d’affiner le protocole conduisant à l’humanisation des souris afin d’obtenir une meilleure reconstitution humaine dans ce modèle.