Les cellules dentritiques cytotoxiques : outil en immunothérapie antitumorale

Cytotoxic dentritic cells : tool in antitumoral immunotherapy

• Auteur / Autrice : Jennifer Fraszczak
• Direction : Bernard Bonnotte, Nicolas Larmonier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance le 20/05/2011
• Etablissement(s) : Dijon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale E2S Environnements, Santé, STIC (Dijon ; ....-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche INSERM - Lipides, Nutrition, Cancers (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Bonniaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Saas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Caux, Régis Josien

Mots clés

Mots clés contrôlés

Toxicologie cellulaire

Immunothérapie anticancéreuse

Lymphocytes T

Cellules dendritiques

Mots clés libres

Cellules dendritiques

Cytotoxicité

Lymphocytes T

Immunité antitumorale

Peroxynitrites

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Résumé

Les cellules dendritiques, principales cellules présentatrices d’antigène, jouent un rôle essentiel dans l’induction de la réponse immunitaire antitumorale. Elles présentent donc un grand intérêt dans l’immunothérapie des cancers. Cependant, les résultats des essais cliniques basés sur l’utilisation des cellules dendritiques comme vaccins antitumoraux ont été relativement décevants. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à une propriété non-conventionnelle des cellules dendritiques: leur capacité à tuer directement les cellules cancéreuses. Nous avons montré chez la souris que les LPS peuvent induire l’activité cytotoxique des cellules dendritiques et que cette toxicité est médiée par le monoxyde d’azote et ses composés métaboliques secondaires tels que les peroxynitrites. De plus, ces cellules dendritiques cytotoxiques sont capables après avoir tué les cellules tumorales de présenter les antigènes tumoraux et d’activer des lymphocytes T spécifiques. Enfin, des travaux préliminaires suggèrent que ces mêmes cellules dendritiques cytotoxiques pourraient aussi négativement moduler les lymphocytes T régulateurs, principaux obstacles à la réponse immunitaire anti tumorale. Ainsi, ces cellules dendritiques pourraient réguler la réponse immunitaire anti tumorale à différents niveaux. Nous avons également montré qu’il était possible de générer in vitro des cellules dendritiques cytotoxiques humaines à partir de donneurs sains mais également à partir de patients atteints de cancer. Comme chez la souris, le mécanisme utilisé par ces cellules dendritiques pour tuer les cellules cancéreuses implique la production de peroxynitrites. L’activation des cellules dendritiques afin d’augmenter leur potentiel cytotoxique antitumoral pourra contribuer au développement de nouvelles stratégies en immunothérapie des cancers.

The dendritic cells, principal antigen presenting cells, play a crucial role in the initiation and regulation of the immune response against tumor. These cells are currently used in many anti-cancer immunotherapeutic protocols. However, the results of clinical trials using dendritic cell-based vaccines have often been disappointed. In this work, we studied the non-conventional direct tumor killing activity of dendritic cells. We showed in a mouse model that LPS can induce a dendritic cell cytotoxic activity against tumoral cells by producing oxide nitric and peroxynitrites. Moreover, after killing, these dendritic cells are able to present tumor antigens to specific T cells and activate them. Our Preliminary data also suggested that killer dendritic cells can negatively modulate regulatory T cells, major inhibitors of the antitumoral immune response. Thus, while targeting the tumors directly, cytotoxic dendritic cells have a strong potential to direct the antitumoral immune responses and to dampen immunosuppression. We have already shown that the human killer dendritic cells can be generated from monocytes of healthy donors as well as cancer patients. Similarly to mouse dendritic cells, the ex vivo generated human cytotoxic dendritic cells kill tumor cells via peroxynitrites. Taken together, herein presented data are very promising and killer antigen presenting cells can potencially be exploited to develop new efficient immunotherapeutic strategies against cancer.