Thèse soutenue

Effets de l'âge et de l'ischémie cérébrale sur les concentrations des stéroïdes : rôle potentiel de la 5α-réduction dans la cérébroprotection
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Auteur / Autrice : Neïké Fernandez
Direction : Rachida Guennoun
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 20/03/2023
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies et hormones du système nerveux (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
référent : Faculté de médecine
graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
Jury : Président / Présidente : Mohammed Taouis
Examinateurs / Examinatrices : Vincent Bérézowski, Sakina Mhaouty-Kodja, Isabelle Margaill, Yves Tillet, Jacques Epelbaum
Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Bérézowski, Sakina Mhaouty-Kodja

Résumé

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L'accident vasculaire cérébral est la première cause de handicap acquis et la troisième cause de mortalité chez l'homme. L'âge est le principal facteur de risque non modifiable. Toutefois, les études précliniques sont généralement réalisées chez des animaux jeunes et il y a peu de données chez l'animal âgé. Les stéroïdes font partie des facteurs endogènes qui peuvent jouent un rôle cérébroprotecteur en contrecarrant les conséquences délétères de l'ischémie cérébrale.Mes travaux de thèse avaient pour objectifs de 1) comparer les concentrations des stéroïdes dans le cerveau et le plasma de souris jeunes (3 mois) et âgées (18 mois) dans les conditions basales ; 2) comparer les effets de l'ischémie cérébrale sur les concentrations des stéroïdes, les déficits sensori-moteurs, le volume de l'infarctus, et la dégénérescence neuronale chez des souris jeunes et âgées ; 3) étudier le rôle potentiel des stéroïdes 5α-réduits après ischémie cérébrale chez des souris jeunes en utilisant le finastéride, un inhibiteur de la 5α-réductase. Pour cela, nous avons utilisé un modèle expérimental d'ischémie cérébrale par occlusion de l'artère cérébrale moyenne suivie de reperfusion (MCAO/R). Les profils stéroïdiens ont été établis par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem et complétés par des analyses comportementales et immunohistologiques 6 h après MCAO.Dans la première partie, nous avons montré que les concentrations cérébrales et plasmatiques des principaux métabolites 5α-réduits de la progestérone, de la 11-déoxycorticostérone et de la corticostérone étaient plus faibles chez les souris âgées que chez les souris jeunes dans les conditions basales. Après MCAO/R, les concentrations cérébrales de la 5α-dihydroprogestérone (5α-DHP), de la 5α20α-tétrahydroprogestérone (5α20α-THP), de la 3α5α20α-hexahydroprogestérone (3α5α20α-HHP), de la 3α5α-tétrahydrodéoxycorticostérone (3α5α-THDOC), de la 3β5α-tétrahydrodéoxycorticostérone (3β5α-THDOC) et de la corticostérone augmentaient chez les souris jeunes mais pas chez les souris âgées. De plus, suite à l'ischémie, les concentrations cérébrales de la 5α-DHP, de la 3β5α-tétrahydroprogestérone (3β5α-THP), de la 5α20α-THP, de la 3α5α-THDOC et de la 3β5α-THDOC étaient plus faibles chez les souris âgées que chez les souris jeunes. Nous avons également observé qu'après MCAO/R les souris âgées présentaient plus de déficits sensori-moteurs et de dégénérescence neuronale dans le caudé putamen que les souris jeunes. Ces données suggèrent fortement que la 5α-réduction des stéroïdes est plus faible chez les souris âgées que chez les souris jeunes et que cela pourrait contribuer à l'aggravation de leurs déficits. Ainsi, les souris jeunes seraient protégées par leurs concentrations plus élevées de stéroïdes 5α-réduits et par leur capacité à augmenter leur synthèse après ischémie.Dans la seconde partie, nous avons montré qu'après MCAO/R chez les souris jeunes, le finastéride a diminué efficacement les concentrations cérébrales et plasmatiques des métabolites 5α-réduits de la progestérone et de la DOC ; cette diminution était associée à une augmentation du volume de l'infarctus cérébral, une diminution du score neurologique, une diminution du temps passé sur le Rotarod, ainsi qu'une diminution de la densité des astrocytes activés dans la capsule externe et la strie terminale. Par ailleurs, nous avons montré que le finastéride, en plus de diminuer les concentrations des stéroïdes 5α-réduits, modifiait les concentrations d'autres stéroïdes. Ces résultats montrent que les stéroïdes 5α-réduits jouent un rôle-clef dans la cérébroprotection et que le finastéride a des effets sur la stéroïdogenèse qui vont bien au-delà de la seule inhibition de la 5α-réduction.Ce travail a permis de mettre en évidence une diminution des stéroïdes 5α-réduits avec l'âge et leur rôle clé dans la cérébroprotection à la phase aigüe après ischémie chez les souris jeunes.