Les molécules d’adhésion CCN3 et DDR1 au cours du vitiligo

Study of CCN3 and DDR1 in normal melanocytes and in vitiligo skin

• Auteur / Autrice : Anne-Sophie Ricard
• Direction : Muriel Cario-André
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Biologie cellulaire et physiopathologie
• Date : Soutenance le 16/12/2011
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Bordenave
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alain Taieb, Christine Duval
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Juliette Mazereeuw-Hautier, Véronique Delmas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Molécules d'adhésivité cellulaire

Mélanocytes

Vitiligo

Mots clés libres

Molécules d’adhésion

Vitiligo

Mélanocytes

Adhesion

Vitiligo

Melanocytes

Résumé

Le vitiligo généralisé est une leucodermie acquise qui touche 0,5 à 1% de la population mondiale et qui résulte d’une perte progressive des mélanocytes.Le mécanisme à l’origine de la perte des mélanocytes au cours du vitiligo reste obscur et la destruction des mélanocytes n’a jamais été observée.De nombreuses hypothèses ont été avancées pour expliquer la disparition des mélanocytes : une susceptibilité génétique, l’auto-immunité, la théorie neurale et la théorie oxydative.Notre équipe a développé une théorie intégrée qui reprend ces différents mécanismes. Cette théorie considère que le vitiligo est lié au détachement des mélanocytes et à leur élimination à travers l’épiderme ou mélanocytorrhagie. Dans cette théorie, un défaut d’adhésion des mélanocytes est le facteur prédisposant au vitiligo.L’interaction des mélanocytes avec les kératinocytes environnants et avec la membrane basale est médiée par les intégrines et les cadhérines. L’expression de l’intégrine et de la E-cadhérine n’est pas modifiée dans le vitiligo généralisé.En 2006, Fukunaga-Kalabis et al. montrent que l’attachement des mélanocytes à la membrane basale est en partie dû à DDR1 qui est sous le contrôle de la protéine CCN3. Ils ont observé que l’inhibition de CCN3 induit le détachement des mélanocytes.Récemment, des variants génétiques de DDR1 ont été observés chez des patients d’origine ethnique différente atteints de vitiligo. Nous avons décidé d’étudier d’une part l’expression de CCN3 au niveau de la peau lésionnelle et non lésionnelle de patients atteints de vitiligo et d’autre part l’impact de l’inhibition de CCN3 et de DDR1 au niveau de mélanocytes utilisés pour des reconstructions épidermiques. Nos résultats in vitro et in vivo suggèrent que CCN3 est impliqué dans la physiopathologie du vitiligo.

Common generalized vitiligo is an acquired hypopigmentation which is found in 0, 5-1% of individuals world-wide and which results in progressive loss of melanocytes.The mechanism underlying the elimination of melanocytes in vitiligo remains unclear and melanocyte destruction has never been clearly demonstrated in non segmental vitiligo. Various hypotheses have been put forward to explain the disappearance of melanocytes in vitiligo: genetic susceptibility, autoimmunity, neural and impared redox status. We previously proposed a new theory that integrates those pathomechanisms. This theory considers vitiligo as a disease caused by the chronic detachment and transepidermal loss of melanocytes named melanocytorrhagy. In this theory, the defective adhesion of melanocytes is the predisposing factor.Interactions between melanocytes and the basement membrane are mediated by integrins and interactions between melanocytes and keratinocytes are mediated by cadherins in association with β-catenin. But integrin expression is not affected in NSV and a normal expression of E-cadherin in lesional and non lesional vitiligo skin is observed.In 2006, Fukunaga-Kalabis et al. reported that attachment of melanocytes to basal lamina is in part due to DDR1, which is under control of CCN3. They have observed that inhibition of CCN3 induces the detachment of melanocytes.Recently, DDR1 genetics variants have been associated with vitiligo in patients of different ethnic origin. We have decided to study in parallel the expression of CCN3 and DDR1 in lesional and non lesional skin of vitiligo patients and the impact of inhibition of CCN3 and DDR1 in melanocytes on their behaviour in reconstructed epidermis.In conclusion, our in vivo and in vitro data suggest that CCN3 is implicated in vitiligo etiology.