Synergie de l'immunothérapie et de la chimiothérapie pour l'induction de la présentation antigénique croisée par la microglie et le rejet tumoral dans un modèle pré-clinique de gliome murin

Synergy of immunotherapy and chemotherapy for the induction of antigen cross-presentation by microglia and tumor rejection in a preclinical murine glioma model

• Auteur / Autrice : Laurent Pineau
• Direction : Dominique Couez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2011
• Etablissement(s) : Angers

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gliomes

Immunothérapie

Microglie

Résumé

La présentation antigénique croisée permet de générer directement des lymphocytes T cytotoxiques, cellules les plus efficaces pour éliminer les cellules tumorales. Ce travail montre que les cellules microgliales adultes, principales cellules présentatrices d’antigènes (CPA) du système nerveux central (SNC), et donc en première ligne face aux tumeurs cérébrales, sont capables in vivo de présenter de façon croisée des antigènes tumoraux issus de cellules tumorales mourantes traitées par un agent chimiothérapeutique (BCNU). Ainsi, la microglie constitue un appui pour l’efficacité des réponses immunitaires anti-tumorales dans le cerveau. Cependant, pour une activation lymphocytaire optimale, cette aptitude est soumise à l’injection d’adjuvants destinés à contrer l’immunosuppression locale du SNC. En parallèle, dans un modèle pré-clinique de gliome murin, le bénéfice de l’association d’une chimiothérapie administrée localement (BCNU) avec un protocole d’immunothérapie a été étudié. La chimiothérapie permet l’apoptose massive des cellules tumorales et donc la libération d’antigènes. Le bras immunothérapeutique a pour but de lever une part de l’immunosuppression tumorale par la déplétion des lymphocytes T régulateurs et à restimuler la réponse immunitaire via un agoniste du TLR9 capable de promouvoir l’activation des CPA. L’association de ces deux approches thérapeutiques permet ainsi à 93% des souris traitées de survivre ainsi que l’induction d’une réponse mémoire protégeant 43% d’entre-elles d’une seconde injection du gliome.

Antigen cross-presentation induces cytotoxic T lymphocyte generation, the most efficient cells allowing tumor cell elimination. This work shows that adult microglial cells, the main antigen presenting cells (APC) of the central nervous system (CNS), in first line to brain tumors, are able to cross-present antigens from dying tumor cells treated by chemotherapy (BCNU) in vivo. Thus, microglia are necessary for anti-tumor immune response efficiency in the brain. Nevertheless, this ability is subjected to the injection of several adjuvants to counterbalance the local immunosuppression of the CNS and to obtain an optimal lymphocyte activation. Moreover, in a pre-clinical murine glioma model, we studied the benefit of the association of a local chemotherapy (BCNU) with an immunotherapeutic protocol. Chemotherapy enables a massive tumor apoptosis and therefore antigen release. The immunotherapeutic arm aims to remove a part of the tumor immunosuppression by the regulatory T lymphocyte depletion and to restimulate the immune response through a TLR9 agonist promoting APC activation. The combination of these two therapeutic approaches allows 93% of treated mice to survive and induces a memory immune response protecting 43% of them from tumor rechallenging.