Synthèse et évaluation des activités antimicrobiennes de nouveaux dérivés 3,20-bis (pollyaminostéroïdiens). Applications en thérapeutique humaine

Synthesis of new 3,20-bis (polyaminosteroid) derivatives and evaluation of their antimicrobial activities. Application in human therapeutics

• Auteur / Autrice : Lamia Djouhri Bouktab
• Direction : Jean-Michel Brunel, Michel Arthur, Emmanuelle Dé, Christiane Forestier, Jean-Marc Rolain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 15/12/2011
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2 en cotutelle avec Unité de recherche sur les maladies infectieuses et tropicales émergentes (Marseille)
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Bernard La Scola

Mots clés

Mots clés contrôlés

Désinfection

Mots clés libres

Squalamine

Dérivés 3,20-bis(polyaminostéroïdiens)

Désinfection

Décolonisation

Squalamine

3.20-bis(polyaminosteroïds) derivatives

Disinfection

Decolonization

Résumé

Les dérivés aminostéroïdiens analogues de la squalamine ont été largement étudiés pour leur large spectre d’activité sur les bactéries et les champignons multirésistants. Nous avons réalisé la synthèse de nouveaux dérivés aminostéroïdiens et présentant de nombreuses charges positives liées à la présence de groupements azotés, les 3,20-bis(polyaminostéroïdes) analogues de la squalamine. Une étude de la relation structure-activité a démontré l’importance des charges positives induites par la présence d’atomes d’azote dans les chaines carbonées portées par le motif cholestane. Nous avons mis en évidence les mécanismes d’action mis en oeuvre vis-à-vis des bactéries Gram positive et Gram négative. L’étude des activités antifongiques démontre que la squalamine et le dérivé aminostéroïdien DAS-1 possèdent de bonnes activités sur diverses souches de levures impliquées dans de nombreuses fongémies, avec des CMIs variant de 1 à 16 μg/mL. Nous avons étudié les applications potentielles de ces dérivés et démontré que ces dérivés en formulation de pommades à 1% de squalamine et de dérivé 3.20-bis(polyaminostéroïdien) étaient capables de réduire efficacement la colonisation cutanée à S. aureus sur un modèle animal. Il a été démontré que ces dérivés bis(polyaminostéroïdiens) sont également très actifs vis-à-vis de bactérie et de champignons multirésistants isolés des patients mucoviscidosiques. Nous avons testé leur activité en tant qu’agent désinfectant de matériel médical et plus particulièrement les nébuliseurs. La formation de cachets hydrosolubles à base de squalamine, nous a permis de développer un modèle de désinfection simple, rapide et peu onéreux des nébuliseurs contaminés.

Aminosterol derivatives analogues of squalamine possess a broad spectrum activity against multidrug resistant bacteria and fungi. We synthesized a new series of 3,20-bis(polyaminosteroïd) analogues involving a titanium reductive amination possessing numerous positives charges due to the presence of nitrogen groups. The study of relation structure-activity demonstrates that the nature of the amino group attached to the sterol plays a crucial role on antimicrobial activity of these compounds. We had also determined the mechanism of action of bis(polyaminosteroïd) on Gram negative and Gram positive bacteria. The study of antifungal activity of squalamine and aminosterol derivative ASD-1 show a good activity against various yeast responsible of fungal infections, minimal inhibitrice concentration ranging from 1 to 16 μg/mL. We studied a potential application of these compounds in human therapeutic. We evaluated squalamine and related parent-derived ointments (1%) as potential new compounds for S. aureus decolonization in a new mouse model. Using this model we found that squalamine ointment (1%) was able to reduce efficiently S. aureus colonization. Squalamine and bis(polyaminosteroïd) derivatives were actives against multidrug resistant bacteria and fungi isolated from cystic fibrosis patients. We investigated the potential use of squalamine compound in vitro in a nebulizer disinfection model. A formulation of squalamine disinfecting soluble tablets at 2.5 % (W/W) was developed and successfully applied for rapid nebulizer disinfection.