Implication des canaux sodiques dépendants du voltage dans l'invasivité de cellules cancéreuses mammaires et régulation par l'acide docosahexaenoique

Involvement of voltage-gated sodium channels in breast cancer cells invasiveness and regulation by docosahexaenoic acid

• Auteur / Autrice : Ludovic Gillet
• Direction : Jean-Yves Le Guennec, Pierre Besson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 03/09/2010
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Nutrition, croissance et cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Bougnoux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stephan Kellenberger, Sébastien Roger, Fabien Van Coppenolle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Soriani, Dominique Lagadic-Gossmann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microdomaines membranaires

Acides gras insaturés

Cystéine

Cathepsines

Canaux sodiques

Cancer du sein

Mots clés libres

Cathepsines à cystéine

Résumé

L'expression de canaux sodiques dépendants du voltage (NaV) est associée au caractère invasif de certains cancers épithéliaux. Nous avons montré que dans les cellules de cancer du sein MDA-MB-231, l'expression anormale de NaV1.5 était responsable d'un courant sodique soutenu au potentiel de membrane des cellules. Ces canaux ne régulent pas la prolifération cellulaire, mais augmentent l'invasion de la matrice extra-cellulaire. L'activité de NaV1.5 entraîne une acidification périmembranaire favorable à l'activité protéolytique des cathepsines à cystéine B et S, qui jouent un rôle prédominant dans l'invasivité. La co-localisation du NaV et des régulateurs du pH dans des microdomaines membranaires pourrait favoriser cet effet. L'acide docosahexaènoïque (DHA, 22:6n-3), un acide gras polyinsaturé de la série n-3(AGPI n-3), est connu pour son effet protecteur dans le cancer du sein, mais aussi pour moduler l'activité des canaux ioniques. Nous avons étudié son rôle sur l'invasivité et sur l'activité du NaV. Notre étude suggère que l'apport de DHA réduit l'invasivité des cellules MDA-MB-231 en diminuant l'activité duNaV1.5. Ceci pourrait constituer un nouveau mécanisme des effets protecteurs des AGPI n-3.

Voltage-gated sodium channels (NaV) are expressed in highly metastatic cancer cells derived fromepithelial tissues. In the highly invasive breast cancer cell line MDA-MB-231, we showed that the abnormal expression of NaV1.5 was responsible for a sustained inward sodium current at the steady-state membrane voltage. These channels do not regulate cell multiplication but promote the invasion of the extracellular matrix. We found that NaV1.5 activity leads to a perimembrane acidification favourable for the pH-dependent proteolytic activity of cysteine cathepsins B and S, which play a predominant role incell invasiveness. Colocalisation of NaV and pH regulators in membrane raft domains could promote this effect. Since n-3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA) docosahexaenoic acid (DHA, 22:6n-3) has been reported to reduce the aggressiveness of some breast cancers, and to be a modulator of ion channels, we chose to study its role on cell invasiveness and NaV activity. Our work suggests that a chronic intake of DHA reduces MDA-MB-231 cells invasiveness by decreasing NaV activity. This could be a new mechanism for the metastasis preventing effect of n-3 PUFA.