Synthèse et étude du mécanisme d'action de nouveaux analogues de la thalidomide, dérivés du noyau 1H-pyrrolo (2, 3-b) pyridine, sur la modulation des cellules NK et la production des cytokines TNF-a et IL-6.

Synthesis and study of the mechanism of action of new thalidonide analogues derived from 1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine, on the modulation of NX cells and production of cytokines TNF-ALPHA AND IL-6

• Auteur / Autrice : Charlotte Chaulet
• Direction : Marie-Claude Viaud-Massuard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé, spécialité Chimie organique
• Date : Soutenance le 15/12/2010
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Gerard Deleris
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie Christine Lallemand, Sabine Berteina-Raboin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Effets secondaires

Foetus -- Effets des médicaments

Pyridine -- Dérivés

Thalidomide

Interleukine 6

TNF (cytokines)

Anticorps monoclonaux

Cellules NK

Mots clés libres

Réactions pallado-catalysées

Synthèse hétérocyclique

Résumé

La thalidomide est un sédatif hypnotique mis sur le marché pour la première fois en Allemagne en octobre 1957 et largement vendu par la suite dans 46 pays sous 51 noms commerciaux différents. Il fut également utilisé comme antiémétique chez les femmes enceintes et, dès le jour de Noël de l’année 1956, un premier enfant atteint de phocomélie naissait, six mois avant la mise sur le marché. La thalidomide fut retirée de la vente fin 1961, du fait de ses effets dévastateurs sur le développement fœtal. De nombreux mécanismes d’action de la thalidomide dans l’embryopathie ont été rapportés, notamment un effet antiangiogénique avec inhibition de la neurovascularisation au cours du développement des membres durant la vie fœtale. Par la suite, la thalidomide s’est imposée comme traitement dans un grand nombre de pathologies. Il a également été démontré qu’elle était capable d’induire une augmentation ou une inhibition de l’expression de chimiokines ou de facteur de croissance.L’élaboration de nouvelles molécules analogues plus efficaces reste au centre de nombreuses études de recherche. Sur la base des travaux effectués sur la régulation de la production de cytokines et de la modulation des lymphocytes NK par la thalidomide et ses analogues, nous avons travaillé autour du noyau 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Cette étude a permis de fonctionnaliser ce noyau sur diverses positions par différents types de synthèse organique : désulfonylation, réactions d’addtion 1,4 de type Michael, couplage peptidique, … et d’élaborer des molécules originales. Les composés synthétisés ont fait l’objet d’études pharmacologiques.

Thalidomide is a sedative hypnotic on the market for the first time in Germany in October 1957 and subsequently sold widely in the 46 countries under 51 different trade names. It was also used as antiemetic in pregnant women and from the Christmas Day of 1956, a first child with phocomelia born, six months before placing on the market. Thalidomide was withdrawn from the market in late 1961, because of its devastating effects on fetal development. Many mechanisms of action of thalidomide embryopathy have been reported, including an antiangiogenic effect with inhibition of neurovascularisation during limb development during fetal life. Subsequently, thalidomide has emerged as a treatment of many diseases. It was also demonstrated its ability to induce an increase or inhibition of expression of chemokines or growth factor. The development of new molecules like more effective remains the focus of many research studies. Based on studies on the regulation of cytokines production and modulation of NK cells by thalidomide and its analogs, we worked on the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine. This study led us to functionalize 7-azaindole on various positions and by different organic synthesis: desulfonylation, Michael addition, peptide coupling… These synthetized compounds have been tested in pharmacologic studies.