Contribution des lipoglycannes à la réponse immunitaire innée anti-mycobactérienne

Contribution of lipoglycans to the antimycobacterial innate immune response

• Auteur / Autrice : Aurélie Ray
• Direction : Jérôme Nigou, Germain Puzo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie structurale et fonctionnelle
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glycolipides

Immunomodulation

Complications (médecine)

Tuberculose

Mots clés libres

Tuberculose

Tlr2

Lipomannane

Réponse immunitaire innée

Résumé

Les pattern recognition receptors (PRR), des récepteurs de l'immunité inné, reconnaissent des structures conservées chez les microorganismes, les Microbe-associated molecular patterns (MAMP). Parmi ces récepteurs, TLR2 est un récepteur majeur contribuant à la détection de Mycobacterium tuberculosis par les cellules de l'hôte. Les mycobactéries possèdent à leur surface des lipoglycannes, et plus particulièrement le lipomannane (LM), qui ont été décrits comme des ligands de TLR2. Toutefois, quelle était la contribution de ces molécules aux événements associés à la détection des bactéries restait indéterminée. Pour répondre à cette question nous avons utilisé des souches de M. Smegmatis déficientes pour chacun des lipoglycannes ainsi que des isolats cliniques avec des profils en lipoglycannes variés. Grâce à des cellules reportrices surexprimant TLR2 et des cellules dendritiques (CD) humaines, nous avons montré que le LM jouait un rôle clé dans la production de cytokines et de chimiokines induites par M. Smegmatis via l'activation de NF-(B de manière TLR2 dépendante. En outre le LM favorise la maturation des CD en induisant l'expression de CD40 et CD86. Le LM se distingue du Pam3CSK4, un ligand exclusif de TLR2, par son profil cytokinique et sa capacité à induire la maturation des CD, suggérant que la coopération de TLR2 avec d'autres PRR , telles que les lectines de type C est nécessaire à transduire l'effet du LM. L'ensemble de ces résultats définit le LM comme un MAMP authentique des mycobactéries. La capacité du LM à interagir avec plusieurs PRR lui confère des propriétés adjuvantes intéressantes et un rôle dans la polarisation de la réponse lymphocytaire.

The pattern recognition receptors (PPR) are innate immune receptor that recognize a set of molecular structures conserved among microbes and termed "Microbe-associated molecular patterns" (MAMPs). TLR2 is a major PRR contributing to the detection by human host cells of Mycobacterium tuberculosis. Mycobacteria expose at their cell surface several lipoglycans, and most particulary lipomannans (LM), that have been characterized as a class of TLR2 ligands restricted to mycobacteria. However, their contribution to the initiation of events associated to innate immune detection of live mycobacteria remained elusive. We addressed this question thanks to Mycobacterium smegmatis Knock-Out mutants deficient for the production of the different lipoglycans and to Mycobacterium tuberculosis clinical isolates with various lipoglycan profiles. Using TLR2 reporter cells and human dendritic cells (DCs), we found that LM plays a key role in the TLR2-dependant NF-kappaB activation and pro-inflammatory cytokines and chemokines production induced by whole mycobacteria. Moreover, LM-deficient mycobacteria were altered for their capacity to promote maturation of DCs, as a checked by the expression of CD86 marker. LM was a much stronger inducer of DC maturation than the TLR2 ligand Pam3CSK4, suggesting that TLR2 cooperates with another PRR, possibly a C-type lectin, to mediate LM effect. Altogether these data define lipomannan as a bona fide MAMP playing a major role in mycobacteria detection by promoting DC activation and maturation and driving T cell responses, through engagement of several PRRs, most particularly TLR2.