Rôle du glucagon like peptide-1 et de la dipeptidyl peptidase 4 dans le contrôle de la glycémie : influence des lipides nutritionnels

• Auteur / Autrice : Myriam Masseboeuf
• Direction : Rémy Burcelin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie animale
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Incrétines

Glucose sanguin

Entéroglucagon

Mots clés libres

Glp-1

Dpp-iv

Intestin

Sphère entéro-portale

Glycémie

Lipides

Acides gras

Incrétine

Résumé

En réponse à une charge orale en glucose, la régulation de l'homéostasie glucidique est dépendante d'un " arc réflexe métabolique anticipateur " dont la sécrétion d'hormones intestinales et l'activation du nerf vague, sont les premières informations du statut énergétique de l'organisme alors transmises au cerveau. Le glucagon like peptide-1 (GLP-1), sécrété par l'intestin en réponse au glucose, est reconnu pour sa propriété insulinotropique mais dont le mode d'action reste à définir. En effet, on observe paradoxalement que malgré son importance biologique sur la sécrétion d'insuline ce peptide est très rapidement (moins d'une minute) dégradé par la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) dans la sphère entéro-portale. Pour en étudier la signification physiologique nous avons utilisé dans un premier temps une faible dose d'un inhibiteur de la DPP-IV administrée par voie orale, la sitagliptine. Nous avons mis en évidence que seule la sécrétion entéro-portale du GLP-1 permettrait une diminution relative de la glycémie en réponse à une charge orale en glucose. Par utilisation de l'antagoniste du récepteur au GLP-1, l'exendine 9, nous avons constaté que cette diminution partielle de la glycémie par le GLP-1 intestinal permet alors le recrutement du GLP-1 cérébral insulinotropique. La mesure de l'activité électrique du nerf vague démontre que l'axe " intestin-cerveau " est bien recruté. D'autre part, le dipeptide généré par la dégradation du GLP-1 actif, l'histidine-alanine, induirait un rétrocontrôle des effets du GLP-1 sur le pancréas en diminuant la sécrétion d'insuline et en augmentant la sécrétion de glucagon. Dans un second temps, l'utilisation d'une forte dose orale de sitagliptine (40mg) pour laquelle la concentration plasmatique de GLP-1 dans le sang portal est fortement augmentée, a induit une diminution accrue de la glycémie qui n'a donc pas permis le recrutement du GLP-1 cérébral et qui n'a pas favorisé la sécrétion d'insuline. Nous avons validé que les récepteurs entéro-portaux du GLP-1, qui agissent indépendamment de la sécrétion d'hormones pancréatiques, sont bien impliqués dans la régulation de la glycémie par la sitagliptine. . .

In response to a glucose load, the control the glucose homeostasis depends on a "metabolic reflex". The secretion of intestinal hormones and the activation of the vagus nerve are the first events involved. The glucagon like peptide 1 (GLP-1), is secreted by the intestinal L cells in response to the glucose. This hormone stimulates glucose-induced insulin secretion. However, GLP-1 rapidly, within less than a minute, degraded by the dipeptidyl-peptidase-IV (DPP-IV) in the entero-portal circulation and in the systemic blood. Therefore, a physiological mechanism should be issued from such a short half life. To validate this hypothesis we used a DPP4 inhibitor sitagliptine in vivo. We here showed that the entero-portal secretion of GLP-1 induces a relative diminution of the glycemia in response to an oral glucose challenge. To use the antagonist of GLP-1 receptor, exendin 9, we have shown that the gut GLP-1-induced relative diminution of the glycemia permits the recruitment of the brain GLP-1 to favor the insulin secretion. The recording of the vagus nerve confirms the activation of the "gut-brain" axis and the implication of the sitagliptine. On other hand, the dipeptide, generated by the GLP-1 (7-37) degradation, histidine-alanine, decreases the insulin secretion and increases the glucagon secretion to regulate the GLP-1(7-37) effects. In second time, the utilization of a high oral dose of sitagliptine (40mg) increases the portal concentration of GLP-1 which induces an important diminution of the glycemia to not recruit the brain GLP-1, and not increase the insulin secretion. We have valided that the entero-portal GLP-1 receptors, no insulin dependent, are implicated in the regulation of the glycemia. So, the control of the levels of GLP-1 and DPP-IV seems to be necessary for the maintain of the glucose homeostasis. On the other hand, in physiopathology, the nutritional lipids are a cause of the development of the type II diabetes. However, their role and signaling on the intestine are to define. Thus, mice are perfused with a lipid solution into the gut or through the carotid vein to compare the importance of the lipid signal from the intestine in relation to the lipid signal toward the brain. So, the intestinal lipids induce an insulin resistance state, associated to an intestinal oxidative stress. The former should be an early factor to impact on the "intestine-brain" axis to perturb the vagus nerve activity.