Thèse soutenue

Synthèse d'analogues de produits naturels anticancéreux, cardioprotecteurs et neuroprotecteurs : les flavaglines
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Auteur / Autrice : Frédéric Thuaud
Direction : Laurent Désaubry
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Strasbourg

Résumé

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Les flavaglines sont des molécules naturelles, extraites de plantes, qui présentent un réel potentiel anticancéreux, mais également des propriétés cardioprotectrices vis-à-vis de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines et des propriétés neuroprotectrices. L’objectifs principal de cette thèse a été de synthétiser des analogues des flavaglines afin d’étudier les relations structure-activité pour ces différentes activités. Trente-six analogues diversement substitués en cinq positions ont été obtenus, ce qui a permis de montrer que si les requis structuraux sont globalement similaires pour ces trois activités, des différences subtiles ont être mises en évidence. Nous avons notamment pu mettre en évidence que l’introduction de substituants en position 2 a un effet délétère pour l’activité anticancéreuse sur les cellules multirésistantes. En revanche, le remplacement de l’alcool par un formamide en position 1, avec inversion de configuration, augmente l’activité cytotoxique et donne accès à un composé qui permet de réduire l’accroissement de tumeurs dans un modèle murin. Une flavagline conjuguée à une diméthylaminocoumarine a également été synthétisée. Cette sonde de fluorescence a permis de montrer que les flavaglines se fixent sur leur cible moléculaire au niveau du réticulum endoplasmique. Nous avons également préparé un ligand de chromatographie qui a permis d’isoler ces cibles moléculaires. Finalement, la potentialisation des effets anticancéreux d’autres médicaments et leurs facultés à diminuer les effets secondaires au niveau cardiaque et neuronal confèrent aux flavaglines un réel potentiel thérapeutique.