Thèse soutenue

Inhibition de HSP90 à l'aide de pochoximes : étude de l'activité des pochoximes en fonction de la structure et nouveau développement
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Auteur / Autrice : Jean Gonzague Fontaine
Direction : Nicolas Winssinger
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les protéines de choc thermique sont essentielles au maintien de l’activité cellulaire, par leur implication dans la stabilisation de leurs protéines clientes. En raison de ce rôle clef, elles sont directement impliquées dans de nombreuses affections comme le cancer, le diabète et les processus inflammatoires. L’identification de plusieurs inhibiteurs de la protéine de choc thermique de 90kDa (HSP90), par un mode d’action unique (inhibition de la poche ATPase) permis le développement d’une nouvelle classe d’anticancéreux. La geldanamycin et le radicicol, deux composés naturels ont Eté instrumentalisés dans ces découvertes au début des années 1990. Aujourd’hui, les nombreuses recherches ont permis d’identifier de nouvelles classes de molécules. 10 molécules sont maintenant en développement clinique. Au début de ma thèse, la pochonine D avait déjà été identifié dans le laboratoire comme un analogue simplifié du radicicol, récapitulant son activité sans ses défauts. De premières études de structure-activité permirent d’identifier les pochoximes A-C, analogues oxime de la pochonine D. Ils démontrèrent une activité biologique in vivo très attractive, avec la régression de tumeurs sur des modèles animaux traités. De nouvelles études de structure-activité permirent l’identification de l’analogue le plus actif à ce jour, la 6-hydroxypochoxime C. Des modélisations numériques effectuées en collaboration avec le Pr KARPLUS et l’obtention de la structure cristalline de la pochoxime avec HSP90 ont montrées la reconformation de la poche ATPase pour accepter la molécule. La synthèse de pochoxime taguées avec une étiquette de PNA devrait permettre des screening plus large.