L'inhibition des histones désacétylases régule le comportement d’auto-administration de cocaïne chez le rat

The inhibition of histone deacetylases regulates cocaine self-administration in rats

• Auteur / Autrice : Lionel Jimmy Host
• Direction : Jean Zwiller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Strasbourg

Mots clés

Mots clés contrôlés

Expression génique

Rats de laboratoire

Lissencéphalie

Addictologie

Acétylation

Méthylation

ADN

Cocaïne

Régulation génétique

Histone désacétylase

Résumé

La consommation de substances illicites, telles que la cocaïne, constitue un problème important de santé publique. Les puissants effets renforçants de la cocaïne conduisent certains individus à une consommation abusive voire à une dépendance. Au sein du circuit de récompense, la cocaïne bloque la recapture présynaptique des monoamines, ce qui est à l’origine d’une plasticité neuronale impliquant la transcription de nombreux gènes. Des études récentes ont montré que la transcription de ces gènes était sous le contrôle de mécanismes épigénétiques, concernant essentiellement la méthylation de l’ADN et les modifications post traductionnelles des histones dont l’acétylation. Au cours de cette étude, nous avons montré d’abord que l’inhibition des histones désacétylases par divers composés pharmacologiques dont la trichostatine A (TsA) diminuait les propriétés renforçantes de la cocaïne et la motivation des rats à en consommer, sans affecter les effets récompensants du saccharose. La TsA bloque aussi la sensibilisation comportementale induite par la cocaïne et diminue le comportement de recherche de cocaïne après une période de sevrage. Les effets de la TsA sur l’auto-administration de cocaïne sont accompagnés par la modification de l’expression du facteur de liaison à l’ADN méthylé Mecp2, de l’histone désacétylase HDAC11 et du facteur de transcription MEF2C. Nous avons procédé à l’analyse du transcriptome chez des rats, au niveau du cortex cingulaire antérieur et du noyau accumbens, afin de caractériser un ensemble de gènes sous-jacents aux modifications comportementales. Parmi ceux-ci figurent les gènes Lissencephaly gene-1 et Reeline, deux gènes qui, lorsqu’ils sont mutés chez l’homme, sont à l’origine d’une lissencéphalie caractérisée par la désorganisation des couches corticales résultant d’un défaut de migration neuronale. L’auto-administration de cocaïne induit l’expression des deux gènes. La TsA potentialise l’induction dans le cortex, mais la bloque dans le noyau accumbens. Il apparaît que l’administration répétée de cocaïne réenclenche des mécanismes déjà utilisés lors du développement du cortex cérébral, afin de mettre en place une plasticité synaptique. Cette plasticité est susceptible de participer au développement de la dépendance aux drogues. Notons que l’ensemble de ces mécanismes est sous le contrôle étroit de facteurs épigénétiques, notamment des histones désacétylases.

Cocaine is an addictive stimulant drug abused by humans and self-administered by rats. Drug addiction is a chronic brain disease characterized primarily by a compulsive drug-seeking and drug-taking behavior. A unique characteristic of drug addiction, from a clinical point of view, is the persistence of relapse risk long after a person has stopped taking drugs, which constitutes a major obstacle to successful treatment. Cocaine blocks the monoamine transporters, resulting in increased synaptic levels of the amines. The dopaminergic system in particular is thought to represent a key pathway by which psychostimulants produce reinforcement. On the other hand, cocaine administration has been shown to elicit induction in neurons of several immediate early genes that encode transcription factors. Recent data have shown that gene transcription is controlled by epigenetic mechanisms that include DNA methylation and modifications of histones such as acetylation. We show here that injection of several histone deacetylase inhibitors, like trichostatin A (TsA), to rats was sufficient to reduce the reinforcing properties of cocaine and decrease the motivation of the animals to self-administer cocaine but not sucrose. The data also report the blockade of behavioral sensitization by TsA, as well as the reduction of cocaine-seeking behavior induced after a withdrawal period. The effect of TsA on cocaine self-administration was associated with an alteration of the expression of Mecp2 (methyl CpG binding protein 2), of the histone deacetylase HDAC11 and of the transcription factor MEF2C. Modification of the selfadministration behavior in response to TsA was accompanied by extensive changes in gene expression in the cingulate cortex and in the nucleus accumbens, as assessed by cDNA microarray technology. Among the genes induced by cocaine self-administration, we found Lissencephaly gene-1 and Reelin, gene that belong to the same transduction pathway. Mutations within both genes are causing lissencephaly. TsA caused their expression to increase in the cortex and to decrease in the nucleus accumbens. Our results suggest that mechanisms important for the formation of cortical layers during development are used again during adulthood to establish brain plasticity in response to cocaine. The mechanisms, which are under the control of epigenetic factors, especially histone deacetylases, may participate in the development of drug dependence.