Synthèse et évaluation biologique d'analogues "thia" de pyrrolo [3,4-b]carbazole-1,3-diones et de 3,4-(bis)indolylmaléimides
Auteur / Autrice : | Raimundo F. Miambo |
Direction : | Janos Sapi |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacie. Science du médicament |
Date : | Soutenance en 2010 |
Etablissement(s) : | Reims |
Ecole(s) doctorale(s) : | Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne ; 2000-2011) |
Mots clés
Résumé
Plusieurs systèmes polycycliques comportant le noyau indolique possèdent des activités anti-cancéreuses importantes. Parmi des dérivés de la pyrrolo[3,4-b]carbazole-1,3-dione, préparés au Laboratoires, deux, portant des chaînes aminoalkylées ont montré des activités cytotoxiques de l’ordre micromolaire et ont eu une affinité à l’ADN. Sur la base de ces résultats, nous nous sommes intéressés à la préparation d’analogues ‘thia’ où la maléimide a été remplacée par le motif 3-isothiazolone-1,(1)-(di)oxyde. L’approche, pour accéder à ces composés, est basée sur l’utilisation d’indolo-2,3-quinodiméthanes comme diènes, formés in-situ dans des réactions de Diels-Alder. La cycloaddition entre une gramine convenablement substituée, précurseur d’indoloquinodiméthanes, et le 3-isothiazolone-1-oxyde s’est révélée efficace : deux cycloadduits de nature régioisomérique ont été obtenus. La suite de la synthèse, permettant d’accéder aux cibles moléculaires, consiste en l’aromatisation du cycle C, suivie par la déprotection du groupe t-Bu et la fonctionnalisation par l’introduction des chaînes aminoalkylées. Les différents tests biologiques (kinases, topo I…) ont donné des résultats plutôt modestes. La préparation des diénophiles de type 3-isothiazolone-1,(1)-(di)oxyde a conduit à leur analogues mono- ou dichlorés. Dans la deuxième partie du projet nous avons utilisé ces dérivés halogénés, analogues ‘thia’ de la maléimide halogénée dans des couplages palladocatalysés, permettant d’accéder, avec un rendement qui reste encore à améliorer, à des analogues ‘thia’ de la 3,4-bisindolylmaléimide