Synthèse et évaluation biologique d'analogues "thia" de pyrrolo [3,4-b]carbazole-1,3-diones et de 3,4-(bis)indolylmaléimides

par Raimundo F. Miambo

Thèse de doctorat en Pharmacie. Science du médicament

Sous la direction de Janos Sapi.

Soutenue en 2010

à Reims , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne) .

mots clés

• Diels-Alder, Réaction de
• Inhibiteurs de protéines kinases
• Inhibiteurs de la topoisomérase I

Résumé

Plusieurs systèmes polycycliques comportant le noyau indolique possèdent des activités anti-cancéreuses importantes. Parmi des dérivés de la pyrrolo[3,4-b]carbazole-1,3-dione, préparés au Laboratoires, deux, portant des chaînes aminoalkylées ont montré des activités cytotoxiques de l’ordre micromolaire et ont eu une affinité à l’ADN. Sur la base de ces résultats, nous nous sommes intéressés à la préparation d’analogues ‘thia’ où la maléimide a été remplacée par le motif 3-isothiazolone-1,(1)-(di)oxyde. L’approche, pour accéder à ces composés, est basée sur l’utilisation d’indolo-2,3-quinodiméthanes comme diènes, formés in-situ dans des réactions de Diels-Alder. La cycloaddition entre une gramine convenablement substituée, précurseur d’indoloquinodiméthanes, et le 3-isothiazolone-1-oxyde s’est révélée efficace : deux cycloadduits de nature régioisomérique ont été obtenus. La suite de la synthèse, permettant d’accéder aux cibles moléculaires, consiste en l’aromatisation du cycle C, suivie par la déprotection du groupe t-Bu et la fonctionnalisation par l’introduction des chaînes aminoalkylées. Les différents tests biologiques (kinases, topo I…) ont donné des résultats plutôt modestes. La préparation des diénophiles de type 3-isothiazolone-1,(1)-(di)oxyde a conduit à leur analogues mono- ou dichlorés. Dans la deuxième partie du projet nous avons utilisé ces dérivés halogénés, analogues ‘thia’ de la maléimide halogénée dans des couplages palladocatalysés, permettant d’accéder, avec un rendement qui reste encore à améliorer, à des analogues ‘thia’ de la 3,4-bisindolylmaléimide

Titre traduit

Synthèse et évaluation biologique d’analogues « thia » de pyrrolo[3,4-b]carbazole-1,3-diones et de 3,4-(bis)indolylmaléimides

Résumé

Several polycyclic indole-heterocycles possess interesting anti-cancer activities. In this field we had prepared some alkylamino side-chain substituted pyrrolo[3,4-b]carbazole-1,3-dione type derivatives displaying promising cytotoxic activities (IC50 = 0. 3-3 M) and affinity to DNA. On the basis of these results we were interested in the preparation of their ‘thia’ analogs where maleimide ring was replaced by 3-isothiazolone-1-oxide or 3-isothiazolone-1,1-dioxide moieties. The synthetic approach leading to such type of compounds was based on a Diels-Alder reaction as key-step implying an in-situ formed indolo-2,3-quinodimethane as diene. Cycloadditions between a conveniently substituted ‘gramine’ as thermal precursor of indoloquinodimethanes and 3-isothiazolone-1-oxide proved to be efficient: two regioisomer cycloadducts were obtained. The next steps of the synthesis consisted of a C-cycle aromatisation, followed by t-Bu group removal and introduction of aminoalkyl side-chains by simple functional group transformations. Biological evaluations of the prepared carbazole derivatives showed rather modest inhibitory activities (kinases, topoisomerases). The preparation of 3-isothiazolone-1,(1)-(di)oxide type dienophiles resulted in their mono- (4- or 5-) or 4,5-dihalogenated analogs as side-products. In the second part of this project we successfully used these ‘thia’ analogs of halogenated maleimides in Pd0-catalyzed Suzuki couplings affording the ‘thia’ analogs of 3,4-bisindolylmaleimides.