Mise au point et développement des systèmes lipidiques émulsionnés contenant la benzathine penicilline G

par Kattya Gyselle de Holanda Silva

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et physicochimie pharmaceutique

Sous la direction de Gillian Barratt et de Socrates Tabosa do Egito.

Soutenue en 2010

à Paris 11 en cotutelle avec Natal (Brèsil), Universidad Federal do Rio Grande do Norte , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .

mots clés

• Nanoémulsions
• Nanosystèmes lipidiques
• Pénicilline G benzathine
• Rhumatisme articulaire aigu
• Microémulsions

Résumé

Le rhumatisme articulaire aigu (RAA) est une maladie inflammatoire résultant des infections causées par streptocoques b-hémolytique du groupe A. Un schéma thérapeutique basé sur des injections mensuelles de 1,2 million d'unités internationales de la pénicilline G benzathine (PenGB) a le succès limité dû à plusieurs facteurs dejà connu. La nanothérapie propose des systèmes capables d’amener des médicaments spécifiquement dans les tissus affectés, garantissant une stabilité suffisante, une meilleure absorption, à libération contrôlée et par conséquent l'activité pharmacologique attendu. Parmi ces systèmes, les microémulsions (ME) et les nanoémulsions (ηE) ont des avantages en termes de propriétés biologiques et les médicaments tels que la biodégradabilité, la biocompatibilité, la stabilité physique et la facilité de la production. L'utilisation des ME et ηE comme systèmes à libération contrôlée pour la PenGB pourrait permettre une utilisation plus rationnelle des antibiotiques et d'améliorer l'adhésion des patients au traitement du RAA. L’objectif général de ce travail de thèse a donc consisté à étudier un nanosystème emulsioné pour la PenGB à fin de developer un système pour améliorer le traitement de le RAA. Dans les travaux expérimentaux, nous nous somes d’abord intéressés à mettre au point et à la validation des techniques d’analyse de PenGB. Puis la mise en œuvre des nanosystèmes de PenGB a été fait. Les propriétés physico-chimiques de ces systèmes ont été évaluées et l’activité microbiologique de la PenGB incorporé dans ces vecteurs a été déterminé in vitro.

Titre traduit

Design and Development of lipid emulsion systems containing penicillin G benzathine

Résumé

Rheumatic fever (RF), a systemic illness that may occur following Group A beta-haemolytic streptococcal (GABHS) pharyngitis in children, is a major problem in countries with limited resources. Because of its long track record and low cost, an injection of Benzathine Penicillin G (BPG) suspension every 3 or 4 weeks has been used as secondary prophylaxis. Despite its excellent in vitro efficacy, the inability of BPG to eradicate GABHS is frequently reported. The aim of this work was to study the possible causes of failure, as well as the inconvenience of the current prophylactic treatment of acute RF and suggest a new pharmacotherapeutic system that could replace the current one. Pharmacokinetic studies reported that intramuscular injection of BPG did not, in a significant proportion of patients, produce serum values above the minimal inhibitory concentration by week 3. Hence, this could be the apparent reason of failure of BPG to prevent RF. Microemulsions have been shown to protect labile drugs, control drug release, increase bioavailability, and reduce the variability of patient outcomes. The advantages for drug delivery offered by microemulsions include improved drug solubilization and protection against enzymatic hydrolysis, as well as the potential for enhanced absorption provided by surfactant-induced membrane fluidity leading to permeability changes. In addition, they are generally used to obtain prolonged release formulations. Another approach represented by the use of the microemulsion is that it significantly increases half-life, area under curve, and mean residence time of drugs. Therefore, the delivery of BPG in a nanocarrier-based system, especially the microemulsion, can be a plausible and innovative alternative for the current treatment.