Conception et évaluation de patches mucoadhésifs en vue d'optimiser l'administration orale des principes actifs mal absorbés

Development and characterisation of muco adhesive patches for the oral administration of poorly absorbed drugs

• Auteur / Autrice : Donato Teutonico
• Direction : Gilles Ponchel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et physico-chimie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) - Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leuproréline

Absorption intestinale

Médicaments -- Administration par timbre

Mots clés libres

Patches gastrointestinaux

Voie orale

Administration orale de peptides

Modélisation de l'absorption intestinale pour molécules fortement dégradées ou métabolisées

Résumé

La voie orale présente nombreuse avantage dans l’administration de médicaments, mais son utilisation est limitée dans le cas des peptides et d’autres principes actifs (PA) notamment en raison des problèmes de stabilité qu’ils rencontrent dans le tube digestif. Le travail réalisé au sein de l’UMR CNRS 8612, a consisté à étudier une nouvelle approche pour l’administration de ces molécules consistant à simultanément protéger le principe actif de la dégradation et à accroître le flux d’absorption en associant le principe actif à des patches mucoadhésifs de petite taille destinés à l’administration orale. Ce nouveau système, a permis de démontrer ex vivo et in vivo la capacité des patches d’améliorer l’absorption intestinale du leuprolide, un décapeptide utilisé pour le traitement du cancer de la prostate. Cet effet peut être attribué notamment grâce à l’augmentation du flux d’absorption après leur adhésion à la muqueuse intestinale, ainsi qu’à leur effet protecteur. Un modèle cinétique a également été développé afin de rendre compte de l’ensemble de ces phénomènes et de donner ainsi des indications utiles à la formulation. La généralisation de ce modèle à l’administration des substances fragiles par la voie orale (ou une autre voie extravasculaire) est également envisageable. Enfin, au plan pharmacotechnique, les résultats obtenus ex vivo et in vivo, ont démontré l’importance de la géométrie des patches et la nécessité de garantir une adhésion intestinale efficace pour obtenir une absorption optimale et efficace. Les perspectives dans ce domaine sont présentées et discutées.

The oral route presents different advantages for the drug administration , but it presents multiple barriers that limit the bioavailability of peptides, proteins and other easily degraded molecules. This work, realized at the UMR CNRS 8612, consisted in the evaluation of a new approach, the gastrointestinal mucoadhesive patches, to the intestinal delivery of these drugs. These patch system in fact offer the possibility to reduce the drug degradation and increase the drug flow with a consequent increase of the drug absorption. The patches formulation that was realized in this thesis showed ex vivo and in vivo an increase of leuprolide absorption, a peptidic drug chosen as case study, compared with a control solution. This absorption enhancement was related to both the drug protection from degradation and the increase of the flow at the absorption interface. In order to describe in a more quantitative manner the absorption profiles obtained, a kinetic model was derived combining together the degradation ans the absorption occurring at the intestinal interface. Globally the pharmacokinetical results obtained ex vivo and in vivo demonstrated the importance of the patches geometry on the absorption and also that in order to have an optimal absorption it is necessary to assure the intestinal adhesion of the patches.