Développement de systèmes nano-particulaires à base de polymères associatifs et-ou d'agents de contraste amphiphiles pour l'imagerie médicale par résonance magnétique nucléaire

par Mohammad Othman

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et physicochimie

Sous la direction de Ruxandra Gref.

Soutenue en 2010

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .

mots clés

• Ploymères associatifs
• Gd3+
• Complexes fonctionnalisés
• Polyéthylèneglycol
• Nanoparticules
• Imagerie par résonance magnétique

Résumé

Nous avons utilisé deux polymères hydrosolubles formant un système associatif, un polymère de cyclodextrine (pβ-CD) et du dextrane greffé avec des chainons lauryles (DM), afin de former spontanément dans l’eau des nanoparticules (NPs). Des agents de contraste à base de gadolinium, pour l’imagerie médicale ont été incorporés avec succès dans ces NPs. Pour cela, nous avons utilisé des nouveaux dérivés d’adamantane couplé aux chélates de Gd3+. L’adamantane permet en effet la formation de complexes d’ inclusion stables avec les CDs dans les NPs. Des augmentations très significatives de relaxivité ont été obtenues (48. 4 mM-1. S-1, 20 MHz et 37°C). Nous avons étudié le mécanisme de formation de ces assemblages supramoléculaires basés sur le concept "clef-serrure" par combinaison de différentes techniques complémentaires comme la calorimétrie par titration isotherme, la spectroscopie 1H-RMN, la microscopie électronique. Par ailleurs, une famille de nouveaux agents de contrastes amphiphiles à base de squalène a été synthétisée. Ces derniers ont permis d’obtenir de bonnes relaxivités (15-22 mM-1 s-1, 20 MHz et 37 °C). De manière remarquable, tous ces nouveaux matériaux ont conduit à la formation d’assemblages supra moléculaires (micelles ou structures liposomales). Ces produits ont des applications potentielles en tant qu’agents de contraste. De plus, ils peuvent être combinés avec d’autres analogues nucléosidiques squalénisés pour conduire à la formation de NPs composites, avec un fort potentiel en thèranostique.

Titre traduit

Development of nanoparticulate self assembling systems of associative polymers and-or amphiphilic contrast agents for magnetic resonance imaging

Résumé

We have established that two neutral polymers, namely polymerised β-CD (pβ-CD) and dextran grafted with lauroyl side chains (MD), may completely associate in water, to form supramolecular nanoassemblies (NPs) of spherical shape. We have synthesized a new gadolinium complex functionalized with an adamantane group which has been efficiently entrapped into these NPs, leading to a high payload of 1. 8×105 units of Gd3+ complex per nanoparticle and a great relaxivity r1 enhancement of 48. 4 mM-1. S-1 at 20 MHz and 37°C. The cohesion of these nanostructures is based upon a “lock and key” mechanism in which the hydrophobic alkyl chains of MD and the adamantyl moieties of Gd3+ complex incorporate into the molecular cavities of (pβ-CD). We have investigated here the mechanism of the NPs formation, as well as the inclusion of Gd3+ derivative into mono-and poly β-CD by isothermal titration microcalorimetry (ITC) in conjunction with 1H-NMR and dynamic light scattering (DLS), electron microscopy. Moreover, it was possible to directly form novel supramolecular nanoassemblies using five newly synthesized CAs based on squalene. All these CAs were characterized, had high relaxivities (15-22 mM-1 s-1 at 20 MHz and 37°C) and formed micelles or liposome-like structures in water. Moreover, they could be combined with other squalenoylated nucleoside analogues to obtain composite nanoassemblies of interest in theranostics.