Synthèse biomimétique d'alcaloïdes dérivés de la lysine et étude phytochimique d'hoslundia opposita Vahl. (Lamiaceae)Titre

par Rim Salame

Thèse de doctorat en Chimie pharmaceutique

Sous la direction de Erwan Poupon.

Soutenue en 2010

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .

mots clés

• Chimie biomimétique
• Biosynthèse
• Alcaloïdes
• Lysine

Résumé

Ce travail de thèse est divisé en deux parties distinctes. La première partie est consacrée à l‟étude de stratégies biomimétiques en chimie des alcaloïdes. Plus particulièrement, nous nous sommes intéressés au métabolisme de la L-lysine, acide aminé à l‟origine de bon nombre d‟alcaloïdes polycycliques de structures parfois complexes. Des molécules dérivées du glutaraldéhyde, que l‟on peut formellement considérer comme un métabolite de la lysine, ont été préparées. Leurs structures retracent de façon étonnante le métabolisme classique de la lysine. Ces mêmes molécules ont ensuite été utilisées comme équivalents synthétiques dans la synthèse biomimétique d‟alcaloïdes. Une synthèse rapide de la tangutorine a été réalisée sur la base de nouvelles hypothèses de biosynthèse. L‟étude de la formation spontanée de la nitrarine a ensuite été étudiée. De nombreuses molécules originales ont pu être caractérisées au cours de ces études. Elles permettent notamment d‟enrichir nos connaissances sur les voies de biosynthèse de familles entières d‟alcaloïdes et d‟étayer des hypothèses sur l‟évolution des voies du métabolisme secondaire. Des études ont également été menées pour concevoir un accès biomimétique à la famille des « alcaloïdes de Myrioneuron », une série de molécules très originales récemment décrites. Dans la seconde partie de ce travail, une étude phytochimique d‟une plante de Côte d‟Ivoire, Hoslundia opposita, a été entreprise. De nouvelles structures originales ont été isolées et dénommées hoslunfuranone et 5-O-méthylhoslunfuranone. Ce sont des flavonoïdes substitués de façon inhabituelle par un cycle furanique porteur d‟un éthylène exo de configuration E. Un premier criblage des activités biologiques a aussi été réalisé.

Titre traduit

Biomimetic Synthesis of alkaloids derived from lysine and phytochemical study of Hoslundia opposita Vahl. (Lamiaceae)

Résumé

In this work, we have been particularly interested in the metabolism of the amino acid lysine as a precursor of C5 reactive units. Initially, we have shown that key intermediates in the metabolism of lysine could be mimicked efficiently in simple reactions conditions by the use of glutaraldehyde (which can be formally considered as a metabolite of lysine). A "toolbox" of small molecule has been prepared and subsequently exploited for the total synthesis of alkaloid. Based on our own biogenetic hypotheses, a total synthesis of tangutorine, an indole alkaloid isolated from Nitraria tangutorum, was achieved in three steps. These results from our work on tangutorine led us to discuss the actual structure of another alkaloid called nitraraïne and propose a biomimetic approach of the synthesis of natural substances such as komarovinine. A similar study, which can be seen as a multicomponent reaction, demonstrated that nitrarine, a complex alkaloid, could be formed spontaneously in biomimetic conditions and without any enzymatic assistance. We then turned our attention to an original family of alkaloids recently isolated from Myrioneuron nutans. Even if our biomimetic investigations towards myrioneurinol were disappointing, very promising results were obtained towards the total synthesis of myrobotinol, the most complex representative of this group up to now. A phytochemical study of the leaves of Hoslundia opposita, a plant collected in Ivory Coast, has been undertaken. This study allowed the isolation and characterization of a new molecule which origin does not appear to be artifactual and that we named hoslunforanone. A O-methylated analog was also characterized.