New indolobenzazepinones demonstrating antimitotic, antivascular and antitumor activities. Catalytic oxyamidation of indoles

Synthèse de nouvelles molécules en série indolobenzazépinone : activités antimitotiques, antivasculaires et antitumoralesOxyamidation d’indoles catalysée par des complexes de rhodium

• Auteur / Autrice : Valérie Pons
• Direction : Philippe Dauban, Robert Hugh Dodd
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nitrènes

Tumeurs -- Vaisseaux sanguins

Tubulines

Mots clés libres

Indolobenzazépinones

Antivasculaire

Iode hypervalent

Oxyamidation

Complexe de rhodium

Résumé

Cette thèse décrit la synthèse d’analogues d’indolobenzazépinones, l’étude de leurs propriétés antimitotiques, antivasculaires et cytotoxiques et le développement d’une réaction d’oxyamidation d’indoles catalysée par des complexes de rhodium. La première partie de ce manuscrit s’articule autour de la préparation d’indolobenzazépinones. Un chapitre est tout d’abord consacré à la synthèse et l’évaluation biologique d’analogues rigides d’indolobenzazépinones. Un deuxième chapitre traite ensuite de la découverte d’une nouvelle stratégie ainsi que de son application à la préparation de nouveaux analogues d’indolobenzazépinones. L’activité cytotoxique et l’inhibition de la polymérisation de la tubuline de toutes ces molécules synthétisées ont été mesurées. Un dérivé hydrosoluble possédant des activités antimitotiques, antivasculaires et antitumorales in vivo a en définitive pu être préparé avec succès au laboratoire. La seconde partie de ce travail concerne l’étude de la réactivité des indoles vis-à-vis des nitrènes. L’application de transferts de nitrène catalytiques a abouti à la mise au point d’une méthode directe de fonctionnalisation oxydante des positions C2 et C3 de l’indole. Cette réaction d’oxyamidation d’indoles médiée par des réactifs de l’iode hypervalent et catalysée par des complexes de rhodium a été étudiée en termes de champ d’application et de mécanisme puis appliquée en synthèse totale.

This manuscript describes the synthesis of indolobenzazepinone analogs, the study of their antimitotic, antivascular and cytotoxic properties, and the development of a rhodium catalysed oxyamidation of indoles. The first part of this work deals with the preparation of indolobenzazepinones. A chapter is dedicated to the synthesis and the biological evaluation of rigids derivated of indolobenzazepinones. The second chapter then deals with the discovery of a new strategy and its application to the preparation of a lead compound displaying potent in vivo antitumoral activities. The second part of this work is centered on the reactivity of nitrenes towards indolic substrates. Application of catalytic nitrene transfers has culminated in the discovery of a straightforward methodology allowing oxidizing functionalisation of indoles at C2 and C3 positions. This reaction mediated by hypervalent iodine reagents and catalysed by rhodium complexes has thus been studied and applied in total synthesis.